Обзор стандартов качества лекарственных средств. Стандартизация в фармации Методы стандартизации в сфере обращения лекарственных средств

"Ремедиум", 2011, N 3

В статье приведен краткий анализ зарубежных и отечественных стандартов качества лекарственных средств (ЛС). Отметим, что вопрос этот не нов и отдельные его аспекты уже освещались в специальных изданиях. Однако представленный обобщенный материал будет полезен студентам фармацевтических и медицинских вузов, а также специалистам в области эффективности и безопасности ЛС, которые хотели бы знать, как стандартизуются ЛС и контролируется их качество.

ВЫДЕЛИТЬ ТЕРМИН "КАЧЕСТВО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА"

К любому ЛС предъявляются три требования: эффективность, безопасность, качество. Такой подход к оценке ЛС в настоящее время принят во всем мире , в т.ч. и в нашей стране. Требования "эффективность" и "безопасность" относятся к медико-биологическим вопросам. Категория "качество" является чисто фармацевтической проблемой. Это необходимо понимать и не смешивать данные понятия. В частности, неверно говорить, что если ЛС обладает высокой эффективностью и обладает при этом минимальными побочными эффектами, то, следовательно, это качественное ЛС.

Конечно, надо понимать, что требования эффективности, безопасности и качества должны выполняться одновременно. Это как трехмерное изображение. Как говорил Платон, целое (в нашем случае это ЛС) есть нечто большее, чем простая сумма его частей. То есть качество косвенно влияет на эффективность и безопасность. Но в данной статье мы рассмотрим ЛС только в измерении "качество".

ОПРЕДЕЛИТЬ КАЧЕСТВО ЛС

Можно выделить два подхода к понятию того, что мы называем качеством ЛС. Сразу отметим, что оба они являются правильными, и их применение отражает практический аспект - занимаемся мы стандартизацией ЛС или контролем их качества.

Первое определение, которое стоит дать: качество ЛС - это его соответствие предполагаемому использованию . Такой подход является основой определения требований к показателям качества ЛС во всем мире. На практике это значит, что в нормативную документацию (НД) вносятся такие показатели, нормы и методы их контроля, которые зависят от того, как ЛС будет применяться. Показатели качества зависят от способа синтеза, дозировки, способа введения, лекарственной формы и т.д. Данный подход является важным и основным для специалистов, разрабатывающих НД, в которой описаны методики контроля качества ЛС. То есть это определение отражает работу по стандартизации лекарственного средства.

Другое определение качества, которое присутствует в отечественных документах, в первую очередь в Федеральном законе "Об обращении лекарственных средств" , кратко можно представить следующим образом: качество ЛС - это его соответствие требованиям нормативной документации. Действительно, когда НД уже разработана и утверждена и ею пользуются при контроле качества, то специалисту, проводящему этот контроль, важно именно соответствие объекта исследования требованиям в НД.

ВЫДЕЛИТЬ ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА

Стандартизация и контроль качества ЛС проводятся по трем основным направлениям:

• установление подлинности (идентификация, в зарубежной литературе по анализу ЛС - Identification);
• анализ чистоты;
• количественное определение (в зарубежной литературе по анализу ЛС - Assay).

ФАРМАКОПЕЯ

Показатели качества ЛС вместе с методиками анализа по каждому показателю излагаются в специальной нормативной документации.

Если эта документация является государственным стандартом качества ЛС, она называется фармакопейной статьей (ФС). Установление подлинности, анализ чистоты и количественное определение составляют в данном случае суть того, что называют "фармакопейный анализ". ФС входят, в свою очередь, в сборник стандартов качества ЛС, называемый "фармакопея", которая издается и действует на уровне одного или нескольких государств. Требования, изложенные в фармакопее, обязательны для всех организаций, стандартизующих, изготавливающих и контролирующих лекарства на соответствующей территории.

Любая фармакопея состоит минимум из 2 основных разделов. Один из них содержит фармакопейные статьи (ФС), другой - общие фармакопейные статьи (ОФС).

ФС - стандарт качества конкретного ЛС. Это может быть как субстанция (лекарственное вещество), так и препарат (дозированное ЛС, готовое к применению). ФС, собственно, и является той НД, в которой изложены методики установления подлинности, анализа чистоты и количественного определения (какую взять навеску, в чем растворить, при какой длине волны измерить оптическую плотность, каковы допустимые пределы измеренного или рассчитанного показателя и т.д.). ОФС содержат информацию общего характера. В них излагаются часто встречающиеся методики (чтобы каждый раз не писать их в ФС), описываются общие методы анализа - химические, физические, физико-химические (опять же, чтобы каждый раз не описывать в ФС, например, способы измерения оптической плотности растворов или принципы хроматографии), описываются общие требования к лекарственным формам и др.

ПОЧЕМУ НЕ ПО ГОСТАМ?

Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (с изменениями и дополнениями) - это основной документ, определяющий деятельность, связанную с оборотом лекарств на территории РФ. Мы не будем подробно останавливаться на положениях данного закона. Отметим только, что этот закон (и это очень важно) отделяет ЛС от продукции, стандартизуемой, выпускаемой и контролируемой по ГОСТам и другим нормативным документам. Такое разделение было всегда и в нашей стране, и во всех странах. Основой стандартизации и контроля качества ЛС является фармакопея. Вышеуказанное выделение ЛС в особый вид продукции связано именно с тем, что качество ЛС зависит от предполагаемого использования, находится в тесной взаимосвязи с эффективностью и безопасностью ЛС, с путями его введения, дозировкой, лекарственной формой, патологией, при которой оно применяется. Вот поэтому документация, регламентирующая качество ЛС, является такой специфической и с самого начала становления фармакопейного анализа во всем мире потребовала своего выделения в самостоятельный вид нормативных документов.

СТАНДАРТЫ ПРЕДПРИЯТИЙ

Вместе с государственными ФС существуют также стандарты предприятий. И контроль качества ЛС в России (и за рубежом) в основном проводится не по ФС, включенным в фармакопею, а именно по стандартам предприятий. В нашей стране к таковым относятся фармакопейные статьи предприятий (ФСП) для отечественных ЛС и нормативные документы (НД) для зарубежных. За исключением титульных листов и деталей оформления, ФСП и НД во многом схожи. Эти документы утверждаются в РФ в процессе процедуры государственной регистрации субстанции или препарата конкретного производителя.

Отметим небольшую терминологическую неразбериху с понятием "нормативная документация". Дело в том, что в зависимости от того, о чем идет речь, этот термин может обозначать как вообще всю документацию, регламентирующую качество ЛС (ФС, ОФС, ФСП, НД), так и конкретно НД на зарубежные ЛС. Так что важен контекст.

ФАРМАКОПЕИ VS СТАНДАРТЫ ПРЕДПРИЯТИЙ

Как сосуществуют 2 стандарта качества - фармакопея и стандарт предприятия? На что следует ориентироваться при проведении контроля качества - на требования Государственной фармакопеи или соответствующей ФСП/НД? Модель сосуществования государственного стандарта качества ЛС и стандарта предприятия не нова. Она реализуется за рубежом и в некотором похожем виде была у нас еще до введения системы ФСП/НД.

Первый вопрос: зачем нужна государственная фармакопея? Зачем в США, в Европе, в Японии разрабатывают, постоянно актуализируют фармакопеи? Ведь это требует финансирования, которое при наличии стандартов производителей может показаться холостым. Ответ на этот вопрос очевиден. Региональные рынки насыщены воспроизведенными ЛС. Наличие большого количества дженериков требует введения единых стандартов качества - государственных ФС. Роль, которую играет ФС, состоит в:

• унификации требований;
• обозначении минимального уровня требований.

То есть государство определяет минимальные требования к качеству ЛС: можно сделать лучше, но хуже этого стандарта - запрещено. Требования, изложенные в ФС, устанавливаются таким образом, что их несоблюдение (несоответствие числовым нормам или сокращение количества показателей качества) оказывает негативное влияние на качество ЛС и (опосредованно) на его эффективность и безопасность. А зачем же тогда нужны стандарты предприятий?

Во-первых, стандарт предприятия разрабатывается, когда создается вообще новое ЛС (новая молекула) и, соответственно, государственная ФС еще не существует. А когда ФС имеется, требования стандарта предприятия к качеству ЛС могут находиться на двух уровнях.

• Первый (минимальный) уровень. Стандарт предприятия должен содержать не меньшее количество показателей, чем соответствующая ФС (минимальный уровень качества дженерика). Для продажи средства на территории РФ этого достаточно, только ввиду отсутствия полноценной Государственной фармакопеи регуляторы вынуждены ориентироваться на ФС из ведущих зарубежных фармакопей. Следования такому минимальному уровню, в общем, было бы достаточно. Но проблема для России оказалась в том, что это сформировало армию ФСП/НД-клонов и, соответственно, дженериков-клонов. Это было бы неплохо, если бы этих клонов было немного и качество, эффективность и безопасность этих препаратов были эквивалентны. Ведь это именно та идея воспроизведенных ЛС, которую активно продвигает ВОЗ: доступные (и, естественно, качественные, эффективные и безопасные) дженерики. Тогда цена ЛС действительно могла бы являться основным критерием при проведении госзакупок для системы ОНЛС, при введении ограничительных мер на цены в рознице. Могла бы. Но на самом деле не может. Любой практикующий врач скажет, что имеющиеся на рынке РФ дженерики в своем большинстве неэквивалентны по эффективности. А специалисты, занятые в контроле качества, скажут (может быть, неофициально) о неэквивалентности качества, о снижении качества ниже установленных минимальных (!) фармакопейных норм.

Дженерики - это вообще отдельная тема для разговора. В ней много нюансов, тонкостей и откровенной политики, порождающей споры. Но факт остается фактом - следование более высоким, а не минимальным стандартам качества повышает ответственность производителя и способствует формированию цивилизованного рынка лекарств. Это и есть второй уровень.

• Второй уровень. Стандарт предприятия может (и если честно, должен) содержать большее количество показателей, чем соответствующая ФС. Когда производитель идет по инновационному пути развития, когда он стремится сделать более качественную субстанцию или создать брэндированный дженерик, когда он сотрудничает с регуляторами в разработке национальных фармакопейных стандартов качества, он старается соответствовать именно этому уровню.

Следует отметить, что стандарт предприятия - это документ, являющийся собственностью предприятия, изготавливающего ЛС, и носящий конфиденциальный характер. Ведь в нем изложены конкурентные преимущества препарата. Но у нас конфиденциальность, к сожалению, реализуется по сходной цене на цифровых носителях. И это еще одна из причин, по которой немногие производители хотят вкладываться в этот второй уровень качества.

ЕЩЕ РАЗ О БОЛЕЕ ВЫСОКОМ КАЧЕСТВЕ

Часто основным критерием более высокого качества ЛС ошибочно пытаются обозначить их чистоту или пытаются сузить нормы по какому-либо показателю. В свое время академик А.П.Арзамасцев всегда говорил, что следование таким правилам не приводит к получению более качественного ЛС, и дело не в сужении установленных в ФС норм, если это не обосновано требованиями к эффективности и безопасности. В частности, в Фармакопее США прямо сказано: "Существование фармакопейных пределов или допустимых отклонений не служит основанием для утверждения, что субстанция, более близко приближающаяся по чистоте к 100%, "превышает" фармакопейное качество. Также тот факт, что средство было изготовлено с учетом более узкого интервала допустимых отклонений, чем указанные в фармакопейной статье, не повод утверждать, что препарат "превышает" фармакопейные требования".

Другими словами, нормы, заложенные в ФС по представленным в ней разделам (показателям), являются необходимыми и достаточными. И о повышении уровня качества можно говорить, если в документацию производителя вводятся другие, дополнительные показатели. Эти показатели будут определять конкурентное преимущество субстанции или препарата. То есть если производитель докажет, что контроль полиморфизма производимой им субстанции позволяет получать лекарственное вещество с показателями стабильности и растворимости, которые положительно влияют на эффективность производимого из этой субстанции препарата, то эту субстанцию можно рассматривать как более качественный продукт по сравнению с другими субстанциями, для которых полиморфизм не контролируется. И в стандарте предприятия на такую субстанцию будет присутствовать дополнительный раздел, посвященный анализу полиморфных модификаций с использованием, например, метода дифференциальной сканирующей калориметрии.

Что же касается чистоты, то это вообще больная тема. Следует отметить, что на практике были попытки сделать фармацевтические субстанции с чистотой 99,9...%. Но при коммерческом распространении таких субстанций в рамках общепринятых стандартов хранения лекарственных веществ и препаратов эти попытки терпели неудачу. Законы химического равновесия, термодинамики и кинетики вмешивались в грандиозные планы (землетрясение встало на пути Остапа). Говоря по-простому, чем меньше в субстанции содержится примесей, образующихся при хранении, тем скорее эти примеси будут накапливаться. В итоге до потребителя доходит субстанция с тем же содержанием примесей (и даже больше!), каким бы оно было без предварительной суперочистки.

Надо понимать, что требования к чистоте определяются в рамках все той же общей теории фармакопейной целесообразности - качество зависит от применения. Если примесь не влияет на эффективность и безопасность - одни требования к ее содержанию, если влияет - другие.

ОСНОВНЫЕ ЗАРУБЕЖНЫЕ ФАРМАКОПЕИ Международная фармакопея (Ph. Int.)

Информацию можно найти на сайте www.who.int/medicines/publications/ph armacopoeia. Издается ВОЗ с 1950 г. В настоящее время действует 4-е издание, вышедшее в 2006 г. В 2008 г. было выпущено одно дополнение к 4-му изданию. Основная цель Международной фармакопеи - поддержание качества ЛС в развивающихся странах. То есть, если в каком-то государстве нет ресурсов для разработки собственной фармакопеи, тогда это государство может принять Международную фармакопею в качестве национальной.

Влияние Международной фармакопеи в нашей стране в настоящее время минимально. На ее стандарты специалисты мало обращают внимания и редко ссылаются в научных публикациях. Стоит отметить, что предыдущее (3-е) издание Международной фармакопеи вышло в нашей стране (еще в СССР) на русском языке. Большую роль в профессиональном переводе и выпуске русскоязычного издания сыграл академик А.П.Арзамасцев.

Европейская фармакопея (Ph. Eur.)

Информацию можно найти на сайте Европейского директората по контролю лекарственных средств и здравоохранению (EDQM): www.edqm.eu. Издается с 1964 г. Сейчас очередное издание выходит каждые 3 года. Обновления - каждые несколько месяцев. С 1 января 2011 г. вступило в силу 7-е издание, однако реально оно было опубликовано раньше, и с его требованиями можно было ознакомиться как в печатном виде, так и по интернету (при наличии оплаченного доступа).

Европейская фармакопея имеет классическую структуру: содержит ОФС и ФС. Но ее особенностью является то, что она не содержит ФС на препараты. В ней имеются ФС только на субстанции. До настоящего времени отечественные регуляторы принимали стандарты Европейской фармакопеи в качестве основного ориентира, что нашло свое отражение в ГФ XII, а также в ФСП на отечественные препараты. Явно или косвенно принята на вооружение Европейская фармакопея и в ряде стран бывшего СССР.

Фармакопея США - Национальный формуляр (USP - NF)

Информацию можно найти на сайте: www.usp.org. Первое издание USP вышло в 1820 г. Действующее издание: USP 33 - NF 28 Reissue (переиздание 2010 г.). С 1 мая 2011 г. вступает в силу USP 34 - NF 29, которое уже опубликовано в ноябре 2010 г. Сейчас очередное издание выходит каждый год, обновления - ежеквартально. Это наиболее динамично развивающийся фармакопейный стандарт.

Данный документ, как следует из его названия, на самом деле является сборником, включающим два разных стандарта: фармакопею и национальный формуляр. Последний определяет требования к ряду вспомогательных веществ и к другим веществам, не являющимся лекарственными. То есть Национальный формуляр США не является формулярным (ограничительным) списком ЛС, как можно было бы предположить из названия.

Фармакопея США - Национальный формуляр выпускается единственной в мире негосударственной фармакопейной организацией - Фармакопейной конвенцией США. Однако требования этого стандарта признаются на государственном уровне и определяют минимальный уровень качества, обязательный для организаций, производящих или поставляющих ЛС в США. Не будет преувеличением сказать, что Фармакопейная конвенция США является одной из самых влиятельных фармакопейных организаций в мире. Ее стандарты качества действуют не только в США и Канаде, но и принимаются на вооружение в ряде других стран, активно производящих ЛС (Индия, Китай). Фармакопейная конвенция США является некоммерческой организацией (not for profit organization), однако ее финансовые возможности и влияние во всем мире (в т.ч. и в Европе) очень велики. Конвенция публикует ряд периодических изданий, посвященных стандартам качества ЛС, разрабатывает и продает по всему миру богатейшую коллекцию фармакопейных химических стандартных образцов, качество которых признается практически во всех странах, проводит фармакопейные образовательные курсы в США и за рубежом, предоставляет услуги по проверке пищевых добавок, ингредиентов биологически активных добавок, вспомогательных веществ. Это позволяет содержать штат, насчитывающий около 600 сотрудников, а также привлекать к своей деятельности специалистов-волонтеров не только из США, но и из других стран. Это позволяет развивать USP в полном соответствии со всеми самыми современными направлениями в области фармации. В 2010 г. Фармакопейная конвенция США предоставила Украине и Казахстану право на использование своих материалов в Фармакопеях этих стран.

Принимая во внимание процесс гармонизации фармакопейных требований, большое значение имеет выход в 2009 г. русскоязычного издания Фармакопеи США . Большую роль в инициировании и проведении работы над переводом USP сыграли усилия, предпринятые академиком А.П.Арзамасцевым.

Переводное издание USP не имеет законодательного значения в РФ, однако значительное число воспроизведенных ЛС анализируется по методикам, описанным, в частности, в USP. И производители дженериков часто ориентируются на этот документ при разработке ФСП или НД. В мае 2011 г. планируется выход дополнения к ранее переведенному изданию на русском языке. Обсуждается дальнейший перевод новых изданий USP - NF.

Японская фармакопея (JP)

Еще один (вместе с Европой и США) промышленно развитый регион. Соответственно - еще одна ведущая зарубежная фармакопея. Очередное издание выходит каждые 5 лет. Действующее издание - JP 15 - вышло в 2006 г., а в 2007 г. было выпущено первое дополнение. В нашей стране JP никогда не была особо популярна в качестве источника информации, хотя публикуется она не только на японском, но и на английском языке.

Британская фармакопея (ВР)

Информацию можно найти на сайте: www.pharmacopoeia.gov.uk. Не сказать о ВР нельзя. Она всегда пользовалась большой популярностью у наших специалистов. Издается ВР с 1864 г. Текущее издание: ВР 2011. Сейчас очередное издание выходит каждый год. Действует ВР на территории Соединенного Королевства вместе с Европейской фармакопеей. ФС на субстанции в ВР практически полностью повторяют соответствующие ФС из Европейской фармакопеи. ОФС по большей части также дублируют Европейскую фармакопею, хотя есть и свои собственные испытания. ФС на готовую продукцию (препараты) в ВР свои собственные, поскольку, как мы уже указывали, в Европейской фармакопее соответствующие статьи отсутствуют. Если в ВР какой-либо текст целиком или частично дублирует Европейскую фармакопею, это соответствующим образом помечено в ВР.

В нашей стране интерес к ВР, видимо, связан с тем, что она описывает требования к дозированным лекарственным формам. Эти требования часто принимают в качестве основного ориентира при рассмотрении зарубежной НД и при разработке отечественных ФСП.

ГАРМОНИЗАЦИЯ ФАРМАКОПЕЙНЫХ ТРЕБОВАНИЙ

Мир становится все более интегральным. Субстанция, произведенная в Китае, поставляется в США для изготовления лекарственного препарата, который в свою очередь экспортируется в Европу. Поэтому для обеспечения качества, эффективности и безопасности ЛС необходимо следовать единым стандартам. Ну а производителю, естественно, важно, чтобы к нему везде применяли единые требования, что существенно снижает расходы на продвижение ЛС во всем мире.

Зачастую можно увидеть, что в Европейской фармакопее и Фармакопее США для какого-либо ЛС описаны одинаковые показатели качества, одинаковые методики анализа по этим показателям и одинаковые числовые нормы. Это отражает деятельность фармакопейной дискуссионной группы (PDG), работающей вместе с ICH - Международной конференцией по гармонизации требований к регистрации лекарственных средств, используемых в медицине. В работе ICH непосредственное участие принимают Всемирная организация здравоохранения и три ведущие фармакопеи - Фармакопея США, Европейская фармакопея и Японская фармакопея. Цель ICH - разработка единых требований к стандартизации, контролю качества, эффективности, безопасности, производству и регистрации лекарств. Подробную информацию и соответствующую документацию можно найти на сайте www.ich.org.

НАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОПЕЯ РОССИИ: ЗАЧЕМ ЖЕ НАМ ВСЕ-ТАКИ ГФ?

В 2007 г. была утверждена и в 2008 г. вышла в свет первая часть ГФ РФ XII издания , которая включает в себя некоторые ОФС и некоторые ФС на субстанции. Вторая часть ГФ XII практически сверстана и готовится к публикации. Как обычно, в интернете ее уже давно предлагают к скачиванию: "студентам - пять копеек, не членам профсоюза - тридцать копеек".

Поскольку ГФ XII издана пока еще не полностью, реально по ряду показателей действует ГФ XI , а также утвержденные отдельно ОФС и ФС. А может быть у нас все еще действует ГФ X 1968 г.? Кстати, именно ГФ Х до сих пор является замечательным учебным пособием по химическим методам анализа ЛС. Хотя надо понимать, что с позиций современного инструментального фармакопейного анализа это пособие уже устарело.

На последней Всероссийской конференции молодых исследователей, проходившей в Первом МГМУ им. И.М.Сеченова в январе 2011 г., после лекции по фармакопейным стандартам качества мне стали задавать довольно сложные вопросы о нынешнем состоянии российской фармакопеи. Говоря о ГФ XII, я старался быть политкорректным. Все-таки этого "ребенка" ждали 17 лет. Но вопросы присутствовавших специалистов были жесткими и сводились к одному: может ли ГФ XII в ее нынешнем варианте служить государственным стандартом качества ЛС? Да, последней нашей полноценной фармакопеей была ГФ X. А потом наша страна окунулась в перманентный кризис, нарушивший планы по разработке и выпуску ГФ XI и продолжающий ухудшать ситуацию с ГФ XII. Выход только одного издания ГФ XII растягивается на несколько лет. Это неприемлемо, т.к. современные зарубежные фармакопеи обновляются по нескольку раз в год. И это естественно. Государственная или региональная фармакопея сейчас - это не застывший на много лет стандарт, который вынуждены изучать правнуки. Изменения на фармацевтическом рынке происходят стремительно, и период переиздания стандартов качества отражает скорость реагирования на эти изменения. В адрес ГФ XII раздается много критики, с которой нельзя не согласиться. Но тем не менее выход такого документа, безусловно, очень важен для страны.

Часто предлагается вместо разработки своей собственной ГФ взять практически полностью на вооружение Европейскую фармакопею. Однако такое решение следует хорошо обдумать. Ведь дело не только в тексте ФС на отдельные ЛС и в описании общих методов анализа в ОФС. Фармакопея - это сложный документ, учитывающий специфику всего и вся. Проблема может крыться в чем угодно. Это качество реактивов: "у них" все рассчитано на соответствующие каталоги, "у нас" можно сэкономить и купить у бедного НИИ, подрабатывающего изготовлением реагентов. "У них" - каталог фармакопейных стандартных образцов, "у нас" покупают эти стандарты, где получится. А еще оборудование, сорбенты, колонки... А еще свои подходы к поверке оборудования. И так далее. Каждый фактор по отдельности может не сыграть существенной роли. Но по совокупности возникает аддитивная ошибка, и валидированная методика из чужой фармакопеи отказывается работать.

Поэтому, кстати, часто и перенос методик из зарубежных стандартов предприятий в наши НД (хорошо, если при этом перевод на русский язык адекватный) часто заканчивается неудачей. И методику долго и уныло совместными усилиями специалистов "НЦ ЭСМП" и регистраторов начинают оптимизировать и подгонять. А потом при проведении контроля качества в другой аккредитованной лаборатории эта методика опять не работает.

Вот поэтому наши специалисты старой закалки так высоко ценят ГФ X. В 1968 г. никто и не слышал ни о какой валидации методик. Но каждая буква и цифра в этой фармакопее были именно отвалидированы, проверены неоднократно на практике в разных лабораториях. Поэтому они работают. Вот в этом смысл разработки своего стандарта или, по крайней мере, разумной, продуманной адаптации чужого. И именно поэтому в разработке любой зарубежной фармакопеи принимают участие сотни, тысячи специалистов. Также необходимо отметить, что чем больше на рынке дженериков, тем сильнее потребность в общем знаменателе качества - в фармакопее. И что ведь интересно: там, где национальная фармакопея более всего необходима, - в России, она до сих пор отсутствует в виде единого полноценного издания. В частности, поэтому хаос, неопределенность на рынке, выливающиеся во всеобщее раздражение и в попытки урегулировать все проблемы, акцентируя внимание на ценах на ЛС. Мы путаем причину и следствие. Рынок надо обеспечивать не лозунгами об импортозамещении, а эффективными, безопасными и качественными ЛС. И цена будет следствием. Ее нельзя назначить росчерком пера. Она зависит от вышеуказанных параметров лекарства, и доступность ЛС для пациента определяется не столько его стоимостью, сколько эффективностью работы государственного страхования.

Можете бросить в меня камень, но первоочередное применение ценовых мер низводит разработчиков ЛС до уровня обыкновенных фальсификаторов, которые могут снизить цену на поддельное ЛС, потому что не вкладываются в инновации, в рекламу, в продвижение и качество. Впрочем, это уже тема другого разговора.

ЛИТЕРАТУРА

1. Государственная фармакопея РФ XII., ч. 1. - М.: Изд. НЦ ЭСМП, 2008.
2. Государственная фармакопея СССР XI: Выпуски 1, 2: репринтное издание. - М.: Тимотек, 1998.
3. Фармакопея США: USP 29; Национальный формуляр: NF 24: в 2 т.: [пер. с англ.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
4. Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств" от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ (с изменениями и дополнениями).
5. British Pharmacopoeia 2011.
6. European Pharmacopoeia, 7th ed.
7. ICH Harmonised Tripartite Guideline: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances. Q6A - Geneva: ICH, 1999.
8. Joint Statement between The International Pharmaceutical Federation (FIP) and the International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA): Ensuring Quality and Safety of Medicinal Products to Protect the Patient. - Geneva: FIP, IFPMA, 2002.
9. Supplementary Guidelines on Good Manufacturing Practices: Validation. - WHO Technical Report Series, No. 937, 2006.
10. The International Pharmacopoeia. 4th ed. - Geneva: WHO, 2006.
11. The International Pharmacopoeia. 4th ed., 1st suppl. - Geneva: WHO, 2008.
12. The Japanese Pharmacopoeia, 15th edition, 2006 г.
13. The United States Pharmacopeia 33 - National Formulary 28, Reissue 2010.

Д.ф.н., проф., Первый МГМУ

имени И.М.Сеченова

Сфера обращения ЛС включает их разработку, испытание, регистрацию, производство и реализацию. Создание ее нормативной базы позволяет реализовать задачи обеспечения населения РФ безопасными и эффективными препаратами, укрепить контрольно-разрешительную систему. Объединенная коллегия Минздрава России, Госстандарта России, Совета исполнительных директоров территориальных фондов ОМС своим решением от 03.12.97 "Об основных положениях стандартизации в здравоохранении" одобрила концепцию развития здравоохранения и медицинской науки в РФ, наметив в качестве одного из направлений совершенствования медицинской помощи проведение в России работ по стандартизации, лицензированию и сертификации отдельных элементов лекобеспечения.

Стандартизация в сфере лекарственного обращения имеет долгую историю, при этом основным ее объектом были сами ЛС. Так, ко второй половине XVII в. относится фармакопея Ивана Бенедиктова в трех частях с подробным описанием приготовления и применения лекарственных форм, описанием ряда медикаментов и частными статьями на 20 препаратов. В 1866 г. вышло в свет первое издание Российской фармакопеи на русском языке, являющееся основным стандартом качества ЛС.

Наряду со стандартизацией ЛС предпринимались и попытки стандартизации всей системы фармдеятельности. В конце XVI в. был организован высший административный центр, ведавший всеми медицинскими и фармацевтическими делами Московского государства, - Аптечный приказ.

Государственная централизованная система лекарственного обеспечения в СССР обеспечивала определенный уровень фармпомощи населению путем жесткого административного управления товаропроводящей сетью и аптечными учреждениями со стороны государства. Благодаря наличию вертикали управления системой лекарственного обеспечения и однородности предприятий оптовой и розничной торговли ЛС качество лекарственного обеспечения можно было регулировать путем приказов, инструкций и циркулярных писем. Вместе с тем характерное для планового регулирования отсутствие гибкости негативно сказывалось на качестве обеспечения населения ЛС.

Сфера лекарственного обеспечения была отрезана практически от всех современных зарубежных лекарственных препаратов. Потребность в лекарствах, не производимых отечественной фармпромышленностью, обеспечивалась за счет препаратов, выпускаемых в странах СЭВ и Индии.

В результате коренных преобразований в экономике и политике нашей страны система лекарственного обеспечения населения изменилась полностью. Современная ситуация, сложившаяся в сфере обращения ЛС, характеризуется следующими моментами. Наблюдается взаимодействие государства в лице Минздрава России и органов управления здравоохранением субъектов Федерации, государственных и муниципальных учреждений, частного отечественного и иностранного капитала и общества.

Поскольку охрана здоровья наших граждан - одна из важнейших функций государства, роль его в этой сфере имеет огромное значение. Благодаря увеличению количества зарегистрированных препаратов существенно расширился ассортимент ЛС: вместо имевшихся на рынке 700-800 наименований число предлагаемых к реализации препаратов превысило 14 тыс.

К началу 2002 г. в России было зарегистрировано около 800 промышленных предприятий, выпускающих ЛС. Многие из них появились в последние годы и еще не успели заявить о себе.

Вследствие высокой рентабельности оптовая торговля ЛС в России характеризуется большим количеством частных оптовых фармкомпаний. Если в 1998 г. общее количество предприятий оптовой торговли составляло 4 477, то на начало 2002 г. их численность превысила 7 тыс. В то же время отмечается укрупнение ведущих дистрибьютеров. Так, доля рынка, приходящаяся на 3 самые крупные оптовые компании - ЦВ "Протек", "СИА Интернейшнл", "Шрея Корпорэйшнл", за последние 5 лет выросла вдвое и составила 33% от общего объема рынка. За эти годы с 18 до 52% увеличилась доля импорта, приходящаяся на 5 крупных оптовых фирм. Однако процесс укрупнения носит ограниченный географический характер, охватывая лишь небольшую часть регионов России (12 из 65, предоставивших информацию).

Однако в розничной торговле ЛС удельный вес предприятий негосударственной организационно-правовой формы собственности не столь велик. К примеру, в Кемеровской и Псковской областях на 1 аптеку с негосударственной формой собственности приходятся 3 государственных или муниципальных учреждения.

Особенностью современного этапа развития фармрынка следует считать появление аптечных сетей, формируемых, как правило, оптовыми предприятиями различных форм собственности или, значительно реже, российскими производителями. К настоящему времени аптечные сети заняли существенное место на рынке крупнейших городов России. На начало 2002 г. в них входило, в зависимости от региона, от 20 до 25% всех аптек (например, в Санкт-Петербурге - до 30%). Формирование аптечных сетей интенсивно идет как по пути приватизации старых аптек, так и создания новых.

В то же время в госпитальном секторе доминируют государственные и муниципальные ЛПУ. В 2001 г. объем госпитального сектора составил 493 млн долл. в ценах закупки, или 17% от общего объема фармрынка (в ценах конечного потребления).

Вместе с тем многообразие форм аптечных организаций, изменение форм собственности и отсутствие четких стандартов товаропроводящей сети привело к возможности появления на фармрынке такого явления, как фальсификация лекарственных препаратов.

Одной из первоочередных задач, стоящих перед Минздравом, является создание единой системы стандартов в сфере обращения ЛС. Лекарственное обеспечение населения должно быть надлежащего качества и идентичным на всей территории Российской Федерации. Поэтому разработка федеральных нормативов, требований, стандартов, классификаторов становится одной из важнейших функций Минздрава России.

В 1998 г. разработана, утверждена и в настоящее время реализуется программа по созданию и развитию системы стандартизации в здравоохранении. Однако проблемы сферы обращения ЛС в ней представлены фрагментарно, т.к. касаются лишь 15 нормативных документов из 85 позиций. При ее разработке не учитывались многие аспекты лекарственного обращения, например, стандартизация деятельности аптек ЛПУ.

Поскольку лекарственное обеспечение является составной частью всей сферы обращения ЛС и неразрывно связано с госсистемой контроля качества, вопросы стандартизации должны решаться совместно с совершенствованием системы контроля качества ЛС. Уже введены в действие пять отраслевых стандартов; находятся на утверждении в Минюсте России (или подготовлены окончательные варианты проектов) семь. Разработан проект ОСТа "Правила розничной торговли в аптечных организациях".

Основной задачей на текущий период Управление организации фармдеятельности, обеспечения лекарствами и медизделиями считает разработку основополагающих стандартов в сфере лекарственного обеспечения. К примеру, целью разработки и внедрения ОСТа 91500.05.0005-2002 "Правила оптовой торговли лекарственными средствами. Основные положения", введенного в действие с 01.09.2002 г., является поддержание качества ЛС и качества обслуживания в процессе оптовой торговли лекарственными средствами, установление минимально необходимых требований к предприятиям оптовой торговли, действующих на всей территории Федерации. При разработке ОСТа были учтены опыт стран Европейского союза, а также особенности национальной оптовой торговли.

В данном ОСТе, впервые в отечественной практике, была сделана попытка охватить все стороны деятельности предприятия оптовой торговли ЛС, включая медицинские иммунобиологические препараты. Введены понятия системы качества предприятия, внутренних проверок на предприятии, уполномоченного по качеству, а также описаны процедуры возврата медикаментов и отзыва не подлежащих реализации ЛС с рынка.

Учитывая, что до 25% недоброкачественных ЛС, выявляемых контрольными органами, могли испортиться вследствие неправильного хранения и транспортировки, выполнение предприятиями оптовой торговли данного ОСТа должно гарантировать поступление в розничную сеть ЛС только надлежащего качества.

Наряду с подготовкой стандартов и координацией работ по стандартизации управление считает важным процесс внедрения стандартов в практику. В связи с этим, принимая во внимание большой интерес фармобщественности к проблемам применения стандартов на практике, управление приняло участие в 27 научно-практических конференциях различного уровня, где были рассмотрены вопросы стандартизации в сфере лекарственного обеспечения.

Таким образом, для планомерной работы по созданию системы нормативных документов в сфере лекарственного обеспечения и внедрения нормативов в практику необходимо осуществлять координацию и гармонизацию работ по стандартизации как в сфере обращения ЛС, так и в здравоохранении в целом. В этой работе должны принимать активное участие специализированные научные учреждения и широкая фармацевтическая и медицинская общественность

Объектами стандартизации в сфере обращения лекарств являются лекарственные средства и деятельность, связанная с:

организацией контроля производства и качества лекарственных средств;

процессом организации обеспечения лекарственными средствами на федеральном и региональном уровнях;

изготовлением лекарственных средств аптечными учреждениями;

процессами, происходящими в товаропроводящей сети;

информацией о лекарственных средствах для потребителей;

лекарственным обеспечением в системе ЛПУ;

рациональным использованием лекарственных средств, а также деятельностью аптечных учреждений.

Организация контроля производства и качества лекарственных средств регламентирована Отраслевым стандартом ОСТ 42-510-98 - это Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP) (утв. Минздравом РФ 25.02.1998 г.).

Документ представляет собой свод правил и требований по организации производства и контроля качества лекарственных средств медицинского назначения. Основные положения распространяются также на последние стадии производства лекарственных веществ, предназначенных для изготовления готовых лекарственных средств. В полном объеме требования, предъявляемые к производству лекарственных веществ, а также отдельных групп лекарственных средств, изложены в специальных нормативных документах. Правила являются обязательными для всех производителей лекарственных средств независимо от их ведомственной подчиненности или форм собственности.

Стандартизация лекарственных средств является, основным гарантом их высокого качества при серийном производстве и обеспечивает эффективность и безопасность применения. Основой системы управления качеством лекарственной продукции является стандартизация.

Сертификация лекарственных сырья и средств производится в соответствии с правилами проведения сертификации в Системе сертификации лекарственных средств Системы сертификации ГОСТ РФ. Настоящие Правила определяют основные принципы и требования, связанные с порядком сертификации зарегистрированных на территории Российской Федерации лекарственных средств отечественного и зарубежного производства с целью защиты прав и интересов потребителей и проведения единой государственной политики в области обеспечения населения высококачественными и безопасными лекарственными средствами:

I. Порядок сертификации отечественных и зарубежных лекарственных средств

II. Требования к органам по сертификации

III. Требования к контрольным лабораториям

IV. Ведение Государственного реестра участников сертификации лекарственных средств

Создание нормативной базы в этой сфере реализует задачи обеспечения населения безопасными, эффективными и качественными лекарственными препаратами. Лекарственное обеспечение заключается в разработке, испытании, регистрации, производстве и реализации лекарственных средств.

Требования к разработке новых лекарственных средств, включают регламентацию технологии разработки лекарственных препаратов, их доклинического и клинического испытания, правила регистрации.

Требования по реализации лекарственных средств регламентируют условия хранения, транспортировки, сертификации, правила оптовой и розничной продажи, поставки лекарственных средств лечебным учреждениям, выдачи пациентам. Примером может служить приказ департамента здравоохранения Москвы № 257 от 25.05.04. о порядке приобретения, перевозки, хранения, учёта, отпуска, использования наркотических средств, психотропных веществ, внесённых в список II, и психотропных веществ, внесённых в список III, в соответствии с федеральным законом «о наркотических средствах и психотропных веществах» в лечебно-профилактических учреждениях департамента здравоохранения г Москвы.

Государственная централизованная система лекарственного обеспечения в СССР обеспечивала определенный уровень фармпомощи населению путем жесткого административного управления. Благодаря наличию вертикали управления системой лекарственного обеспечения и однородности предприятий оптовой и розничной торговли ЛС качество лекарственного обеспечения можно было регулировать путем приказов, инструкций и циркулярных писем. Вместе с тем характерное для планового регулирования отсутствие гибкости негативно сказывалось на качестве обеспечения населения ЛС.

Особенностью современного этапа развития фармрынка следует считать появление аптечных сетей, формируемых, как правило, оптовыми предприятиями различных форм собственности или, значительно реже, российскими производителями.

Поскольку лекарственное обеспечение является составной частью всей сферы обращения ЛС и неразрывно связано с госсистемой контроля качества, вопросы стандартизации должны решаться совместно с совершенствованием системы контроля качества ЛС.

Лекарственная помощь гражданам осуществляется на основе требований к выполнению медицинских услуг. Формирование нормативных документов позволяющих организовать обеспечение лекарственными средствами происходит на основании минимальных требований протоколов диагностики и лечения заболеваний. К таким документа относятся:

Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.

Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств.

Список льготного отпуска лекарственных средств.

Список лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача.

Формулярный перечень лекарственных средств субъекта Российской Федерации.

Формулярный перечень учреждения здравоохранения.

Обязательный ассортимент лекарственных средств для аптечных организаций, обслуживающих амбулаторных больных.

Важным вопросом является обеспечение качества информации о лекарственных средствах. Для решения этой проблемы был разработан и внедрен Отраслевой стандарт 91500.05.0002-2001 "Государственный информационный стандарт лекарственного средства. Основные положения" (ОСТ ГИСЛС).

Государственный информационный стандарт лекарственного средства включает в себя следующие структурные элементы:

• - фармакопейную статью лекарственного средства;
• - формулярную статью лекарственного средства;
• - клинико-фармакологическую статью;
• - паспорт лекарственного препарата.

Утверждены официальные регистрационные документы идентифицирующие лекарственный препарат:

1. Регистрационное удостоверение - нормативный документ, подтверждающий факт официального разрешения обращения данного ЛП на территории Российской Федерации.

Содержит сведения о регистрации лекарственного препарата по следующим позициям:

• - регистрационный номер;
• - дата регистрации;
• - торговое наименование;
• - МНН или наименование, заменяющее его в установленном порядке;
• - предприятие - производитель;
• - страна предприятия - производителя;
• - лекарственная форма;
• - дозировка;
• - номер ФСП.

Регистрационное удостоверение - служит основанием для включения лекарственного препарата в Государственный реестр лекарственных средств.

2. Свидетельство регистрации уникального номера упаковки лекарственного препарата - цифровое обозначение (код) в стандарте Международной ассоциации товарной нумерации EAN (UNISCAN), имеющее соответствующее графическое представление (штрих - код), позволяет осуществлять его автоматизированное считывание и однозначную идентификацию. 13-разрядный цифровой код - в виде комбинации штрихов и пробелов разной ширины - включает коды: страны, предприятия, закодировавшего товар, самого товара и контрольное число.

Нормативные документы, регулирующие сферу обращения лекарственных средств, разрабатываются на основе информации, содержащейся в государственном информационном стандарте лекарственного средства. Соответствие ГИСЛС является критерием достоверности информации о лекарственном средстве.

На основе информации, содержащейся в ГИСЛС, разработаны следующие нормативные документы:

Государственный реестр лекарственных средств - систематизированный перечень наименований и основных характеристик лекарственных препаратов, лекарственных средств разрешенных к применению в Российской Федерации;

Инструкции по применению лекарственного препарата - официальный документ, содержащий информацию о лекарственном препарате, необходимую и достаточную для его эффективного и безопасного медицинского применения;

Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств - систематизированный перечень непатентованных наименований лекарственных средств, включающих препараты, без применения которых, по мнению экспертов, при угрожающих жизни заболеваниях и синдромах наступит прогрессирование заболевания или появятся ухудшение его течения, осложнения или наступит смерть пациента, а так же лекарственные средства для специфической терапии социально значимых заболеваний;

Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств - сборник формулярных статей лекарственных средств или их фрагментов, входящих в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств с описанием схем и особенностей их применения при определенном заболевании (синдроме);

Список льготного отпуска лекарственных средств - документ, утверждаемый местным органом исполнительной власти субъекта Российской Федерации, содержащий гарантированный ассортимент лекарственных средств льготного отпуска для амбулаторного лечения;

Список лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача - нормативный документ, содержащий перечень наименований лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача;

Формулярный перечень лекарственных средств субъекта Российской Федерации - документ, содержащий перечень наименований лекарственных средств, рекомендуемых для применения на территории субъекта Российской Федерации;

Формулярный перечень учреждения здравоохранения - документ, содержащий перечень наименований лекарственных средств, рекомендуемых для применения в учреждении здравоохранения;

Обязательный ассортимент лекарственных средств для аптечных организаций, обслуживающих амбулаторных больных - нормативный документ, регламентирующий минимальный ассортимент лекарственных средств, необходимый для оказания медицинской помощи, наличие которого обязательно для аптечной организации, обслуживающей амбулаторных больных.

Для планомерной работы по созданию системы нормативных документов в сфере лекарственного обеспечения и внедрения нормативов в практику необходимо осуществлять координацию работ по стандартизации как в сфере обращения ЛС, так и в здравоохранении в целом. В этой работе должны принимать активное участие специализированные научные учреждения, фармацевтическая и медицинская общественность.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

БЕЛГОРОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

Кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии

Курсовая работа

Стандартизация лекарственных средств

БЕЛГОРОД 2016

С одержание

стандартизация лекарственный фармакопея фармацевтический

Введение

1. Стандартизация лекарственных средств

1.1 Определение, задачи, принципы, направления стандартизации лекарственных средств

1.2 Законодательные документы стандартизации и показателей лекарственных средств

2. Стандарты качества лекарственных средств

2.1 Государственные стандарты качества

2.2 Государственные фармакопеи

2.3 Международная фармакопея

2.4 Национальные руководства и региональные фармакопеи

3. Порядок представления стандартов на экспертизу, согласование и утверждение

Заключение

Литература

В ведение

Государственная система стандартизации в нашей стране начала функционировать с 1968г. Она рассматривается не только как важнейшая экономическая, но социальная и политическая задача. За истекшие годы в соответствии с постановлениями правительства был принят целый ряд программ, позволивших на основе совершенствования стандартов повысить качество продукции и услуг в различных отраслях народного хозяйства .

Разработка нормативно-правовых документов, регламентирующих деятельность в сфере здравоохранения, осуществляется в соответствии с «Основными положениями стандартизации в здравоохранении», утвержденными Минздравом Российской Федерации, Госстандартом России и Федеральным фондом ОМС в январе 1998 г .

Целью стандартизации в здравоохранении является повышение качества профилактических и лечебно-диагностических мероприятий, решение задач сохранения и улучшения здоровья населения. Основные направления развития стандартизации в здравоохранении: стандартизация медицинских услуг, стандартизация лекарственного обеспечения, регламентация требований к условиям оказания медицинской помощи, стандартизация профессиональной деятельности, стандартизация информационного обеспечения .

На всех этапах создания и использования лекарственных средств (ЛС) контроль его качества осуществляют: отдел контроля качества (ОКК) предприятия-изготовителя, заводские лаборатории, контрольно-аналитические лаборатории, в аптеке - провизоры-аналитики.

После регистрации ЛС проходит Государственный контроль качества.

Контроль качества ЛС - установление соответствия качества ЛС, утвержденными нормативными документами.

Государственная система контроля качества ЛС устанавливает нормы качества лекарственных и вспомогательных веществ, используемых в производстве лекарственных препаратов, которые включаются в нормативно-техническую документацию (НТД) - фармакопейные статьи (ФС), фармакопейные статьи предприятия (ФСП), Государственные Фармакопеи (ГФ), ГОСТы .

В связи с выше изложенным, целью курсовой работы явилось изучение нормативно-технической документации, регламентирующих качество ЛС.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить задачи, принципы и направления стандартизации лекарственных средств.

2. Изучить состав и структуру нормативно-технической документации (документов стандартизации и контроля качества ЛС).

1. Стандартизация лекарственных средств

1.1 Определение, задачи, принципы, направления стандартизации лекарственных средств

Система стандартизации в здравоохранении направлена на совершенствование управления отраслью, обеспечение ее целостности за счет единых подходов к планированию, нормированию, лицензированию и сертификации. Это, в свою очередь, должно привести к повышению качества медицинской помощи, рациональному использованию финансовых, материальных, трудовых, информационных ресурсов, оптимизации лечебно-диагностического процесса, интеграции отечественного здравоохранения в мировую медицинскую практику .

Развитие системы стандартизации в здравоохранении обусловлено объективной необходимостью обобщения и унификации новых позитивных результатов исследований и разработок в форме нормативно-технической документации для создания, в конечном счете, условий для многократного эффективного применения их в сфере оказания медицинской помощи. Эта система создает необходимую нормативную базу для развития доказательной

медицины. Анализ существующих в здравоохранении проблем позволяет установить следующие причины, определяющие приоритетность работ по стандартизации:

* отсутствие единых подходов к формированию нормативной базы отрасли;

* необходимость повышения эффективности использования ресурсов

здравоохранения на фоне растущей стоимости медицинских товаров и услуг;

* неуклонный рост числа новых медицинских технологий, который усложняет процесс выбора врачом оптимального способа профилактики, диагностики, лечения и реабилитации больных .

С учетом возросшей необходимости системного решения этих проблем

в 1997 г. было принято совместное решение коллегии Министерства здравоохранения РФ, Государственного комитета РФ по стандартизации и сертификации и Совета исполнительных директоров территориальных фондов обязательного медицинского страхования (ТФОМС) «Об основных положениях стандартизации в здравоохранении», которое положило начало созданию современной системы стандартизации в здравоохранении Российской Федерации .

В настоящее время основным нормативным документом РФ в области стандартизации является Федеральный закон от 27.12.2002 г. № 184-ФЗ «О техническом регулировании».

Под стандартизацией в здравоохранении понимают деятельность, направленную на совершенствование управления отраслью, повышение качества медицинской помощи и эффективности использования ресурсов путем разработки и установления нормативов, правил, требований, условий, технологий при производстве и реализации медицинских товаров и услуг.

Осуществление этой деятельности предусматривает последовательное решение целого комплекса задач:

* создание единой системы оценки показателей качества и экономических характеристик медицинских услуг, установление научно-обоснованных требований к их номенклатуре и объему;

* установление требований к условиям оказания медицинской помощи,

а также технологической совместимости и взаимозаменяемости процессов,

оборудования, материалов, лекарственных средств и других компонентов, применяемых при оказании медицинской помощи;

* нормативное обеспечение метрологического контроля в здравоохранении;

* установление единых требований к аккредитации медицинских учреждений, сертификации специалистов;

* создание и информационная поддержка систем классификации, кодирования и каталогизации в здравоохранении и др.

Действующая в здравоохранении Российской Федерации система стандартизации базируется на следующих основных принципах:

* Принцип актуальности: соответствие требованиям законодательства и нормативным правовым актам РФ, международным нормам и современным

достижениям науки,

* Принцип согласия (консенсуальности): все субъекты-участники процесса стандартизации должны стремиться к единообразию формы и содержания нормативных документов,

* Принцип единообразия: в системе здравоохранения должен быть установлен единый порядок разработки, согласования и использования нормативных документов по стандартизации,

* Принцип целесообразности: требования должны быть целесообразными как с научной, так и с практической точек зрения и соответствовать федеральному и международному законодательству, современным достижениям науки и техники,

* Принцип комплексности и проверяемости: требования, предъявляемые к различным объектам стандартизации, должны согласовываться между собой и быть проверяемыми объективными методами.

Основными направлениями развития системы стандартизации в современных условиях здравоохранения являются следующие:

* стандартизация в области ресурсов здравоохранения;

* стандартизация в области технологий в здравоохранении;

* стандартизация в области результатов применения технологий.

Систему стандартизации в здравоохранении Российской Федерации регламентирует отраслевой стандарт “Система стандартизации в здравоохранении основные положения” (ОСТ 91500.01.0007-2001), утвержденный приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 04.06. 2001 года № 181 .

Стандартизация в здравоохранении - процедура сложная и многоплановая, поэтому стандартизации подлежат практически все составляющие процессаоказания медицинской помощи, которые называют объектами стандартизации в здравоохранении.

К ним относятся:

* организационные технологии;

* медицинские услуги;

*технологии выполнения медицинских услуг;

* качество медицинских услуг;

* системы жизнеобеспечения в экстремальных ситуациях .

1.2 Законодательные документы стандартизации и показателей лекарственных средств

Все направления стандартизации в здравоохранении, связанные с применением ЛС, предполагают их высокое качество. Поэтому организация производства и контроля качества ЛС - это сфера, в которой стандартизация имеет особую, все возрастающую роль.

В основе процесса стандартизации лежит понятие «стандарт».

Стандарт - это нормативный документ, регламентирующий набор правил, нормативов и требований к объекту стандартизации и утвержденный компетентным органом.

Применительно к системе здравоохранения стандарт - это нормативный документ (НД), разработанный на основе консенсуса и утвержденный соответствующим органом, в котором устанавливается определенный набор правил, нормативов, условий, требований, касающихся различных видов медицинской деятельности и их результатов .

В Российской Федерации установлены следующие категории НД: Государственные стандарты (ГОСТ), отраслевые стандарты (ОСТ), республиканские стандарты (РСТ) и технические условия (ТУ). Стандартами на ЛС являются ФС, ТУ, регламентирующие их качество, а также производственные регламенты, нормирующие их технологию .

ФС - нормативные документы, определяющие комплекс норм качества и методы их определения. Эти документы обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность ЛС, а также постоянство и единообразие их производства независимо от серии .

Основным документом, нормирующим качество выпускаемых в нашей стране лекарств, является Государственная фармакопея (ГФ). Нормативными документами, отражающими дополнительные технические требования к производству, контролю, хранению, маркировке, упаковке, транспортировке ЛС, являются государственные отраслевые стандарты (Например, ГОСТ Р 52249-2009) . Целью создания отраслевого стандарта является установление категорий и единого порядка разработки, изложения, оформления, экспертизы, согласования, обозначения и утверждения стандартов качества ЛС. Требования данного стандарта являются обязательными для организаций-разработчиков, предприятий-изготовителей ЛС, организаций и учреждений, осуществляющих экспертизу стандартов качества отечественных ЛС, независимо от ведомственной принадлежности, юридического статуса и форм собственности. Изложенные в стандарте правила не распространяется:

На кровь и ее компоненты, используемые в трансфузиологии;

На сырье животного происхождения, используемое только для приготовления продуктов, подлежащих дальнейшей промышленной переработке для приготовления лекарственных средств;

На ЛС зарубежного производства;

На ЛС, изготавливаемых в аптечных учреждениях .

2. Стандарты качества лекарственных средств

Стандарты качества, устанавливающие требования к ЛС, подразделяются на следующие категории:

Государственные стандарты качества лекарственных средств (ГСКЛС);

Фармакопейная статья предприятия (ФСП) на лекарственное средство конкретного предприятия.

К государственным стандартам качества лекарственных средств относятся:

Общая фармакопейная статья - ОФС;

Фармакопейная статья - ФС.

2.1 Государственные стандарты качества

ОФС содержит основные общие требования к лекарственной форме или описание стандартных методов контроля ЛС. ОФС включает перечень нормируемых показателей и методов испытаний конкретной ЛФ или описание методов анализа ЛС, требования к реактивам, титрованным растворам, индикаторам .

ФС содержит обязательный перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства (с учетом его лекарственной формы), соответствующих требованиям ведущих зарубежных фармакопей.

ОФС и ФС разрабатываются и пересматриваются через 5 лет Научным центром экспертизы и государственного контроля ЛС, а на иммунобиологические препараты - Национальным органом контроля МИБП.

ОФС и ФС составляют Государственную фармакопею (ГФ), которая издается Минздравом РФ и подлежит переизданию каждые 5 лет. Государственная фармакопея - это сборник государственных стандартов качества ЛС, имеющий законодательный характер .

ФСП - это стандарт качества, который содержит перечень показателей и методов контроля качества ЛС, производимых конкретным предприятием, учитывающий особенности технологии данного предприятия и прошедший экспертизу и регистрацию в установленном порядке. Разрабатывается ФСП с учетом требований ОСТ, ГФ и ОФС. Срок действия ФСП устанавливается с учетом уровня технологического процесса на конкретном предприятии, но не более 5 лет. Ответственность за содержание и обоснованность стандартов норм качества в ФСП и их соответствие современному уровню науки и производства несут руководители учреждений-разработчиков и предприятий-производителей данного ЛС .

Организацией-держателем подлинников ОФС, ФС, ФСП является Минздрав РФ. Держателем подлинников ФСП является также соответствующее предприятие-производитель или организация-разработчик.

ОФС, ФС и ФСП должны иметь установленные ОСТом единые формы титульного листа и последнего листа для каждой категории стандартов. Их содержание излагается с помощью терминов, понятий, методов, норм, предусмотренных Федеральным законом «О лекарственных средствах», ГФ и отраслевыми стандартами .

ФС или ФСП на индивидуальное лекарственное вещество (субстанцию) состоит из последовательно изложенных разделов :

1. Название субстанции на русском языке и химическое название в соответствии с правилами ИЮПАК указываются в следующей последовательности:

Русское название;

Химическое название.

2. В центре и ниже должна быть расположена структурная формула, изображенная в соответствии с правилами ИЮПАК.

3. В эмпирической формуле первым пишется углерод, вторым - водород, следующие элементы, включая металлы, располагаются в алфавитном порядке: например, С12H17CIN4OS * HCI.

4. Относительная молекулярная масса должна быть указана по последним международным атомным массам и дана до второго знака после запятой для относительной молекулярной массы, не превышающей 400, и до первого знака после запятой для относительной молекулярной массы свыше 400. Содержание основного действующего вещества указывается в процентах или в единицах действия.

5. В зависимости от содержания текст стандарта качества должен быть разбит на разделы и, при необходимости, иметь вводную часть. Состав разделов и их содержание должны определяться в соответствии с особенностями физико-химических свойств или природы лекарственного средства.

Все разделы, как правило, оформляются в соответствии с требованиями действующей Государственной Фармакопеи. Отклонения от этих требований отражаются в пояснительной записке.

6. Заголовки разделов помещаются с красной строки и выделяются полужирным шрифтом или подчеркиванием.

7. Отдельные разделы могут объединяться, в случае необходимости могут вводиться другие разделы (приготовление, построение калибровочного графика, приготовление эталонного раствора и др.).

8. В текстовой части стандартов требования к качеству лекарственных средств излагают в повелительной форме.

Методы измерения (контроля) должны излагаться в третьем лице множественного числа. Раздел "Описание" излагают в повествовательной форме.

9. В разделе "Описание" устанавливаются показатели внешнего вида лекарственного средства (физическое состояние, цвет, запах), возможные изменения при хранении на воздухе, на свету (указание на гигроскопичность, отношение к действию света и воздуха). Для лекарственных средств ядовитых и сильнодействующих запах не указывается.

10. В разделе "Подлинность" указываются характеристики УФ и ИК спектров поглощения и др., и при необходимости 2-3 реакции, наиболее специфичные для данного препарата.

11. В разделе "Растворимость" указываются показатели растворимости в воде, спирте 95%, хлороформе и эфире (в случае, если субстанция в эфире практически не растворима, эфир из перечня растворителей исключают). При необходимости указывают другие растворители. Описательные термины растворимости и значения терминов приводятся в соответствии с общей статьей Государственной Фармакопеи "Растворимость". В тех случаях, когда установлена точная растворимость лекарственного средства, приводятся соотношения массы растворенного вещества и объема растворителя.

12. Температурные пределы перегонки, плавления или затвердевания, а также плотность, удельное вращение, удельный показатель поглощения, показатель преломления и др. физические константы даются в виде отдельных разделов, в которых указываются верхние и нижние пределы этих нормативных показателей.

13. Прозрачность и цветность растворов приводится для определенной концентрации; в случае окрашенных растворов указывается номер эталона цветности и буквы шкалы или соответствующие характеристики спектров поглощения этих растворов.

14. При установлении пределов кислотности и щелочности растворов с помощью индикаторов пользуются растворами кислот или щелочей концентрацией от 0,01 М до 0,1 М, рН определяют потенциометрически.

15. В разделе "Посторонние (специфические) примеси" приводится методика обнаружения и допустимые нормы в отношении соединений технологического характера или образующихся впоследствии при хранении. При использовании для этих целей хроматографических методов следует указывать вид сорбента, состав фаз, количество хроматографируемого испытуемого вещества, количество стандартного образца (свидетеля), время хроматографирования, реактив, применяемый для проявления, а также все другие условия, определяющие процесс хроматографии.

16. В разделе "Остаточные органические растворители" должны быть указаны эталоны цветности, нормирующие допустимое количество органических примесей, или другие современные методы, например, хроматографические. Контроль остаточных количеств растворителей вводится в случае использования токсичных растворителей в технологии изготовления лекарственного средства, а также в случае использования органических растворителей на последней стадии получения лекарственного средства.

17. В разделах "Хлориды", "Сульфаты" и др. указываются допустимые пределы этих примесей, связанных с технологией производства.

18. В разделах "Потеря в массе при высушивании" и "Вода" указываются навеска препарата, методика определения конца титрования по К. Фишеру, условия сушки и нормы потери в массе при высушивании или содержание влаги.

19. В разделе "Сульфатная зола и тяжелые металлы" указывается навеска препарата и допустимые пределы примесей сульфатной золы и тяжелых металлов.

20. В разделе "Мышьяк" указываются допустимые пределы примесей мышьяка или требования к его отсутствию.

21. В разделах "Токсичность", "Пирогенность", "Содержание веществ гистаминоподобного действия" указываются тест-дозы, способы введения и срок наблюдения для испытуемых лекарственных средств.

22. Раздел "Стерильность" вводится в случае, когда нельзя стерилизовать лекарственную форму. В разделе "Микробиологическая чистота" описывается метод определения микроорганизмов и их допустимые пределы.

23. В разделе "Количественное определение" дается описание метода количественного определения основного вещества, содержащегося в препарате. В данном разделе дается также процентное содержание основного вещества или активность в единицах действия в миллиграмме (ЕД/мг) при пересчете на активное вещество.

24. В разделе "Упаковка" указывают первичную упаковку (индивидуальную тару: банки, ампулы, флаконы, пакеты и т.п.), количество единиц продукции в первичной упаковке (например: количество таблеток во флаконе), вторичную (потребительскую упаковку) и количество первичных упаковок в ней, способы герметизации и пр. На групповую и транспортную упаковку (тару) дается ссылка на соответствующие нормативные документы. Упаковка должна обеспечить сохранность лекарственного средства в течение установленного срока годности.

25. Раздел "Маркировка" оформляется в соответствии с требованиями методических указаний по графическому оформлению лекарственных средств.

26. В разделе "Транспортирование" приводится ссылка на действующий стандарт. При необходимости указываются требования, связанные с особенностями погрузки и выгрузки продукции, и требования к обращению с продукцией после транспортирования (например, необходимости выдержки при комнатной температуре после транспортирования при отрицательных температурах и т.п.).

27. В разделе "Хранение" следует указывать условия хранения продукции, обеспечивающие сохранность ее качества и товарного вида, и при необходимости требования по защите продукции от влияния внешней среды (влаги, солнечного света, температурного режима) и особенности хранения для лекарственных средств, отнесенных к ядовитым, сильнодействующим, психотропным, наркотическим средствам и их прекурсорам (согласно соответствующим действующим спискам).

28. В разделе "Срок годности" указывается время, в течение которого лекарственное средство может быть использовано.

29. В разделе "Фармакологическое (биологическое) действие" указывают фармакологическую группу препарата.

Кроме этого, в ОСТе приведена структура ФС и ФСП на различные лекарственные препараты: лекарственные формы для инъекций, глазные капли, растворы для внутреннего и наружного применения, аэрозоли, таблетки и драже, капсулы, суппозитории, мази (кремы, линименты, пасты, гели), настойки (эликсиры), экстракты (жидкие, густые, сухие), гомеопатические препараты, МБИП, препараты крови человека. Их содержание изложено в целом по тому же принципу, что и НД на лекарственные вещества, но имеются некоторые отличия: в названии ЛП первым словом должно быть наименование действующего вещества (в именительном падеже) или торговое название (в именительном падеже), а последующими - название ЛФ, дозировка (концентрация), объем .

Например: Анальгин таблетки 0,5 г или Анальгин раствор для инъекций 25% 1 мл. Отдельные разделы могут совмещаться или отсутствовать, а в случае необходимости могут вводиться другие: кислотное число, число омыления, йодное число, эфирное число, вязкость, плотность, номинальный объем, средняя масса и однородность по массе, однородность дозирования, растворение или распадаемость, зола и др. Свои специфические особенности имеет построение стандартов качества на лекарственное растительное сырье.

2.2 Государственные фармакопеи

Государственная фармакопея (ГФ) - сборник обязательных общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных веществ (ЛВ). Она основана на принципах отечественного здравоохранения и отражает современные достижения в области фармации, медицины, химии и других смежных наук. Ее требования, предъявляемые к ЛС, являются обязательных» для всех предприятий и учреждений, которые изготавливают, хранят, контролируют качество и применяют ЛС (независимо от форм собственности и ведомственной подчиненности) .

Принципиальным отличием ГФ IX и ГФ X является переход на новую международную терминологию ЛВ, а также существенное обновление (на 30%) ее номенклатуры. В ГФ X значительно повышены требования к качеству ЛС, расширена область применения физико-химических методов.

После выхода в свет ГФ X произошло существенное изменение номенклатуры ЛС, повысились требования к их качеству, разработаны новые высокоэффективные способы фармакопейного анализа. Число исключенных из номенклатуры устаревших, малоэффективных, недостаточно безвредных ЛС составило около 1000 наименований. Все это потребовало от Фармакопейного комитета внесения соответствующих дополнений и изменений в НД, создания новых ФС .

Начиная с 1971 г. МЗ СССР на каждое новое лекарственное вещество (ЛВ) и лекарственную форму (ЛФ), разрешенную к применению, утверждает ФС или ВФС, а на общие методы анализа - общие фармакопейные статьи (ОФС). Все они имеют одинаковую юридическую силу и законодательный характер наряду с ГФ X. Проведенная работа представляла собой подготовительный этап к выпуску нового, XI, издания ГФ .

Выпуск 1 приказом по МЗ СССР введен в действие с 1 января 1988 г. С этого времени потеряла силу вся ранее действующая НД, в том числе соответствующие статьи ГФ X, замененные на статьи выпуска 1 ГФ XI. Остальные материалы, содержащиеся в ГФ X (с учетом вносимых в них в установленном порядке изменений), сохраняют силу до выхода в свет соответствующих выпусков и статей ГФ XI .

Выпуск 1 ГФ XI включает 54 общие статьи на физические, физико-химические, химические методы анализа и методы анализа лекарственного растительного сырья. Во «Введении» к выпуску указаны все изменения, которые внесены в общие фармакопейные статьи, по сравнению с ГФ X. Имеются разделы, содержащие правила пользования фармакопейными статьями, единицы измерения и сокращения, принятые в ГФ XI. Впервые дополнительно введено 10 статей и разделов на такие методы анализа, как газовая хроматография (ГХ), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), метод определения степени белизны порошкообразных лекарственных средств, метод фазовой растворимости, ЯМР-спектроскопия, радиоактивность, электрофорез, эмиссионная и атомно-абсорбционная пламенная спектрометрия, люминесцентная микроскопия и определение примесей химических элементов в радиофармацевтических препаратах. Большинство остальных статей на общие методы анализа дополнены или подвергнуты переработке в соответствии с современными достижениями в области фармацевтического анализа .

В 1990 г вышел в свет выпуск 2 ГФ ХI, содержащий два раздела: «Общие методы анализа» и «Лекарственное растительное сырье» (ЛРС). Первый раздел включает описание отбора проб, определения золы, измельченности порошков, процесса стерилизации, активности ферментных препаратов, белка в ферментных препаратах, цинка в препаратах инсулина, консервантов в гормональных препаратах, методов количественного определения витаминов в ЛФ, а также статьи на стандартные образцы, титрованные растворы, индикаторы, реактивы и на методы биологического и микробиологического контроля ЛС. Требования, предъявляемые к титрованным растворам, индикаторам и реактивам, указанные в выпуске 2 ГФ XI, уточнены по сравнению с выпуском 1. Поэтому при пользовании частными статьями необходимо руководствоваться требованиями выпуска 2 ГФ XI. Здесь же приведены общие статьи на лекарственные формы. Всего в раздел «Общие методы анализа» включено 40 статей, из них шесть - впервые, а остальные переработаны и дополнены с учетом современного развития фармацевтического анализа .

Во второй раздел выпуска 2 ГФ XI включены 83 частные статьи на ЛРС. Отобраны те его виды, которые используются в медицинской промышленности в качестве исходного сырья для получения ЛС, а также в аптеках для приготовления настоев и отваров. Расширена по сравнению с ГФ X номенклатура лекарственных растений, разрешенных к применению в медицине. Во многие статьи впервые включены методики идентификации и количественного определения содержащихся в ЛРС действующих веществ. Это позволяет дать объективную оценку их качества .

После введения в действие выпуска 1 и 2 ГФ XI Фармакопейным комитетом проводится систематическая работа по пересмотру ФС на JIC, выпускаемые в РФ. При этом в них вносятся изменения, направленные на повышение доброкачественности ЛВ, на использование более объективных методов анализа,

В частности, расширяется применение УФ- и ИК-спектрофотометрии для установления подлинности, тонкослойная хроматография (ТСХ), газо-жидкостная хроматография (ГЖХ) и ВЭЖХ для испытаний на чистоту. Вводятся более узкие интервалы температуры плавления, уточняется растворимость ЛВ или вводятся новые растворители в раздел «Растворимость». Определение кислотности и щелочности растворов заменяется более объективным параметром - установлением рН. Более жесткие критерии применены для установления потери в массе при высушивании, определения сульфатной золы итяжелых металлов, контроля прозрачности и цветности растворов. Снижаются допустимые уровни содержания различных примесей. Для ряда ЛВ корректируются процентное содержание действующего вещества, сроки годности .

Все указанные изменения предварительно обосновываются глубокими исследованиями, проводимыми в Научно-исследовательском институте стандартов качества лекарственных средств и других научно-исследовательских институтах и учебных фармацевтических вузах. Разработанные и утвержденные новые ОФС и ФС являются основой создания ГФ XII.

XII издание Государственной Фармакопеи Российской Федерации включает 5 частей. В первой части описаны общие положения, методы анализа, требования, предъявляемые к фармацевтическим субстанциям, и фармакопейные статьи на субстанции . Последующие части посвящены:

Продолжению описания физических, физико-химических и химических методов анализа. В эту часть вошли статьи «Статистическая обработка результатов химического эксперимента и биологических испытаний», «Валидация аналитических методик», а также фармако-технологические и другие испытания;

Описанию общих требований к лекарственным формам, перечень которых по сравнению с ГФ ХI расширен;

Лекарственному растительному сырью и препаратам на его основе: методам анализа и предъявляемым требованиям.

Впервые в Государственную фармакопею включены стандарты качества на гомеопатические лекарственные препараты, которым посвящена одна из частей .

В ГФ ХII издания включены новые ОФС: хроматография, сверхкритическая флюидная хроматография, хиральная хроматография, электропроводность, капиллярный электрофорез, спектрометрия в ближней инфракрасной области, автоматический элементный анализ, определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции света, оптическая микроскопия, потеря в массе при высушивании, определение воды, определение аминного азота методами формольного титрования и йодометрического титрования, определение сахаров спектрофотометрическим методом, спектрофотометрическое определение фосфора, определение фтора, определение кислото-нейтрализующей способности, перекисное число, гидроксильное число, анизидиновое число, алюминий, фосфаты, ртуть, селен, валидация аналитических методик, растворение, распадаемость суппозиториев и вагинальных таблеток, однородность дозирования, однородность массы дозированных лекарственных форм, прочность таблеток на раздавливание, степень сыпучести порошков, извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения (всего 31). Остальные ОФС переработаны и дополнены с учетом современных требований, научных и практических достижений в области фармацевтического анализа .

С 1 января 2016 года приказом № 771 от 29.10.2015г введены в действие общие фармакопейные статьи и фармакопейные статьи, включенные в Государственную фармакопею ХIII издания. Целью создания данного нормативного документа явилась нормирование качества ЛС, находящихся в обращении на отечественном рынке. Новая редакция Фармакопеи пересматривает большинство статей, которые входят в три (10-е, 11-е, 12-е) издания .

В ГФ ХIII включены 229 общих фармакопейных статей и 179 фармакопейных статей. Впервые было введено 99 общих фармакопейных статей, среди, которых 30 - на методы анализа, 5 - на лекарственные формы и 12 - на методы определения фармацевтико-технологических показателей лекарственных форм. Кроме того, 2 общие фармакопейные статьи на лекарственное растительное сырье и 3 - на методы его анализа; 7 - на группы иммунобиологических лекарственных препаратов и 31 - на методы их испытаний; 3 - на группы лекарственных препаратов из крови иплазмы крови человека и животных; 9 - на методы анализа лекарственных препаратов, полученных из крови и плазмы крови человека и животных.

Так, например, впервые в практику отечественного анализа введена статья «Определение коэффициента водопоглощения и расходного коэффициента лекарственного растительного сырья», которая необходима для производителей .

2.3 Международная фармакопея

Идея создания Международной фармакопеи вызвана необходимостью унификации номенклатуры и требований к качеству ЛС во всех странах мира .

Международные соглашения явились основой создания международной фармакопеи, национальных и региональных фармакопей. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) при ООН образовала в 1947 г. Комитет экспертов и Секцию унификации фармакопеи. Итогом ее работы было создание в 1951 г. первого тома Международной фармакопеи, который включает 218 статей и 43 приложения. В 1955 г. вышел в свет второй том первого издания (217 статей, 26 приложений), а в 1959 г. - дополнение к первому изданию. В 1967 г. издано на английском языке, а в 1969 г - в русском переводе второе издание Международной фармакопеи, которое имеет подзаголовок «Спецификации для контроля качества фармацевтических препаратов». Это издание включает 555 статей и 69 приложений. Исключение из первого издания 116 статей и включение 163 статей явилось свидетельством прогресса фармации за истекшие 16 лет. В 1971 г. вышло дополнение ко второму изданию .

Отличие Международной фармакопеи от национальных фармакопей заключается в том, что ее требования имеют не законодательный, а рекомендательный характер. Таким образом, Международная фармакопея - это своеобразная основа для разработки национальных фармакопей. Требованиями на ЛС, изложенными в Международной фармакопее, руководствуются страны, не имеющие своих фармакопей или приобретающие ЛС из других стран. Учитывая, что из 150 стран мира - членов ООН только 33 имеют свои национальные или региональные фармакопеи, значение Международной фармакопеи в деле улучшения контроля за качеством лекарств очень велико .

Построение фармакопейных статей на ЛС в Международной фармакопее мало отличается от ГФ X. Большинство физических, химических и физико-химических методов анализа, рекомендованных вторым изданием Международной фармакопеи, используется также в ГФ X .

В 1979 г. вышел в свет первый том третьего издания Международной фармакопеи, названный «Основные методы анализа». Он состоит из «Предисловия», «Общих замечаний», пяти разделов, включающих описания физических, физико-химических, химических, биологических, фармакогностических методов анализа и «Приложения» .

В 1981 г. вышел в свет второй том третьего издания Международной фармакопеи, который в 1983 г. выпущен на русском языке. Он содержит спецификации (статьи) для контроля качества 126 ЛС, которые, по мнению экспертов ВОЗ и других специалистов, наиболее широко применяются в медицинской практике. Построение статей во втором томе третьего издания несколько отличается от ГФ X и от второго издания Международной фармакопеи. После латинского и русского названий ЛВ приводятся его брутто-формула, относительная молекулярная масса, структурная формула, химическое наименование и синонимы. Затем следуют описание внешнего вида, сведения о растворимости, применении в медицине, хранении ЛС и в случае необходимости дополнительная информация о нем, излагаются требования к количественному содержанию ЛВ и только после этого приводятся способы оценки подлинности, чистоты и количественного определения. В качестве приложения во втором томе имеется список реактивов, испытательных растворов и титрованных растворов, а также международных химических стандартных образцов .

По сравнению со вторым изданием Международной фармакопеи в третье издание впервые введены новые статьи на такие физические методы, как установление фазовой растворимости; химические методы: комплексонометрическое и нитритометрическое титрование; физико-химические методы: атомная абсорбционная спектрофотометрия, ионнообменная хроматография, ВЭЖХ, ГЖХ, электрофорез. Значительно расширены статьи: турбидиметрия и нефелометрия; спектрофотометрия в видимой и ультрафиолетовой областях; определение воды методом Фишера. Указанные дополнения свидетельствуют о перспективах этих методов в фармацевтическом анализе. В третьем издании Международной фармакопеи отражены новые требования к точности измерений температуры и рН, даны нормы отклонений, допустимых при их количественном определении, в отдельную статью выделены единицы измерения, соответствующие принятой новой международной системе .

Третий том третьего издания Международной фармакопеи «Спецификации для контроля качества фармацевтических препаратов» выпущен ВОЗ в 1988 г. В 1990 г. вышло в свет его издание на русском языке. Оно является продолжением и содержит спецификации для контроля качества остальных 157 субстанций, которые вошли в «Примерный список основных лекарственных средств». Данный список был составлен специалистами ВОЗ на основе экспертной оценки номенклатуры ЛС, применяемых в большинстве стран мира .

В 1995 г. опубликован на русском языке четвертый том третьего издания Международной фармакопеи «Спецификации для контроля качества фармацевтических препаратов, вспомогательных веществ и дозированных лекарственных форм». Этот том состоит из нескольких разделов, дополняющих содержание трех предыдущих томов. В раздел «Испытания, методы и общие требования» включены общие статьи, в которых рассмотрены испытания на стерильность, методы стерилизации, атомно-эмиссионная и атомно-адсорбционная спектроскопия, гидроксильное число. В этом же разделе приведены общие требования к таким дозированным ЛФ, как таблетки, капсулы, парентеральные препараты, полутвердые ЛФ для местного применения, а также требования к однородности количества и массы ЛВ в ЛП, содержащих одну дозу, и испытания на распадаемость таблеток и капсул. Следующий раздел включает требования к 25 субстанциям, Некоторые из них ранее не входили ни в одну из национальных или международных фармакопей. Новым для МФ является включение в четвертый том спецификации на 65 вспомогательных веществ, а также на 39 дозированных ЛФ, в т.ч. капсул, таблеток, растворов и порошков для инъекций. Приведен также список реактивов, испытательных и титрованных растворов .

2.4 Национальные и региональные фармакопеи

Систематически через 5-8 лет осуществляют выпуск национальных фармакопей такие крупные государства, как США, Великобритания, Франция, Германия, Япония, Италия, Швейцария и некоторые др. Первый опыт создания региональной фармакопеи осуществили Скандинавские страны (Норвегия, Финляндия, Дания и Швеция) .

Изданная Скандинавская фармакопея с 1965 г. приобрела законодательный характер для этих стран. Восемь западно-европейских государств (Великобритания, Франция, Италия, Бельгия, Люксембург, Нидерланды и Швейцария), входящих в ЕЭС (Европейское экономическое сообщество), создали в 1964г Фармакопейную комиссию. Она подготовила и в 1969 г. выпустила в свет первый, а в 1971 г - второй том Фармакопеи ЕЭС (в 1973 г. выпущено дополнение к этим изданиям). В 1976 г Фармакопея ЕЭС была признана Скандинавскими странами, Исландией и Ирландией. Фармакопея ЕЭС имеет законодательный характер, но не заменяет национальные фармакопеи этих стран .

Региональные фармакопеи способствуют унификации номенклатуры и требований к качеству ЛС, получаемых в различных странах региона.

В 1976 г выпущен третий том Европейской фармакопеи. В нем опубликованы более 300 частных статей на ЛС. Уже само их число свидетельствует о том, что региональная фармакопея не охватывает всей номенклатуры ЛС, применяемых в этих странах. Однако, она оказывает влияние на специфику национальных фармакопей, используемые в них методы исследования, критерии оценки, причем главенствующая роль при арбитражной и других видах оценки качества препаратов принадлежит Европейской фармакопее, являющейся изданием Европейского Директората по повышению качества лекарственных средств .

Четвертое издание Европейской фармакопеи состоит из основного тома Фармакопеи 2002 г и приложений. Оно вступило в силу с 1 января 2002 г, заменяя третье издание. Включает в себя все тексты третьего издания и дополнительно - новые тексты, принятые в 2002 г. Фармакопейные статьи охватывают более широкий спектр ЛС, ряд статей пересмотрен, удалены опасные реактивы (ртуть, бензол, хлороформ), предложены альтернативные методы определения активности биологически активных ЛВ, исключающие использование животных .

Основной том Европейской фармакопеи 2002 г включает примерно 1700 фармакопейных статей, в том числе около 200 новых или пересмотренных статей, охватывающих все типы ЛС: неорганические вещества, антибиотики, вещества биологического происхождения, вакцины, ветеринарные препараты, радиофармацевтические препараты, галеновые препараты, гомеопатические ЛС. Описано 285 методов анализа (с иллюстрациями и хроматограммами), 1585 химических реагентов. Четвертое издание Европейской фармакопеи публикуется на двух языках -- английском и французском .

Выпущенная в 1988 г Британская фармакопея включает два тома. Первый из них содержит введение, предисловие, общие положения, состав Британской и Европейской фармакопейных комиссий. Здесь изложены требования к индивидуальным ЛВ. Во втором томе приведены требования к ЛФ как заводского, так и индивидуального изготовления, а также к иммунологическим средствам и препаратам, изготовленным из крови. Сюда включены общие и частные статьи на ЛФ, в том числе суппозитории, пасты и др. В частных статьях указаны состав, соотношение компонентов, описаны методики контроля каждого из них. Для идентификации использована ИК-спектрофотометрия с выделением характерных полос поглощения .

Британская фармакопея содержит ФС на стандарты для всех ЛП, выпускаемых фармацевтической промышленностью Великобритании. Переиздается и обновляется ежегодно. Британская фармакопея 2001 г., вступившая в законную силу взамен Британской фармакопеи 2000 г., содержит 122 новых фармакопейных статьи (монографии) - 44 статьи из национальных фармакопей и 78 из Европейской фармакопеи. В двух томах издания собраны в общей сложности более 2980 фармакопейных статей (включая ветеринарный подраздел, вынесенный в третий том), Данное издание используется всеми производителями ЛП, включая работников химической и фармацевтической промышленности, а также специалистов по контролю за качеством лекарств, сотрудников государственных медицинских служб. Британская фармакопея имеет базу данных на компакт-диске, доступ в Интернете к обновлениям и текущей информации, а также к полному тексту Британской фармакопеи 2000 и 2001 г и к списку британских стандартных названий ЛС .

Фармакопея США XXII издания (1990 г) включала 2958 частных статей на ЛС, в том числе 1015 на индивидуальные ЛВ и 1943 на лекарственные формы, суммарные препараты и растительное сырье. Структура фармакопейной статьи сходна с Международной фармакопеей: название ЛС (на английском языке), графическая и структурная формулы, молекулярная масса, рациональное химическое название. Затем указаны содержание ЛВ (в %), упаковка и правила хранения, рекомендуемый стандартный образец, способы идентификации ЛС, его температура плавления, потеря в массе при высушивании, остаток после прокаливания, испытания на присутствие примесей, количественное определение. В фармакопейных статьях отсутствует описание физических свойств ЛС. Они изложены во второй части фармакопеи в разделе «Описание и растворимость». Там же приведены общие испытания и методы, используемые для количественного определения, общие правила проведения и критерии испытаний и определений, аппаратура для их выполнения, микробиологические, биологические, физические и химические тесты, испытания на подлинность, чистоту, химические методы количественного определения. В разделе «Физические тесты и определения» описаны методы установления подлинности и количественного определения с помощью спектрофотометрии в УФ- и ИК-области, масс-спектрометрии, поляриметрии, дифракции рентгеновских лучей, термического анализа, рН-метрии, полярографии, ЯМР-спектроскопии, хроматографии и др. .

В приложениях к Фармакопее США имеется обширный справочный материал, представленный в виде таблиц, включающие сведения о растворимости, реагентах, буферных растворах, титрантах, индикаторах, атомных и молекулярных массах, а также алкоголеметрические таблицы .

В фармакопею включен также национальный формуляр США, содержащий 243 статьи, не вошедшие в фармакопею ЛС. Первое издание «Национального формуляра неофициальных препаратов» вышло в свет в 1888 г. и, как следует из самого названия, включало только неофициальные ЛП. Начиная с 1906 г. (третье издание) название изменилось на «Национальный формуляр» и он, так же как и Фармакопея, стал признанным официальным компендиумом. Первые 14 изданий Национального формуляра выпускались отдельным томом вначале один раз в 10 лет, а с 1936 г. - раз в 5 лет. С января 1975 г. они издаются в одном томе, что создает удобства при пользовании .

В последующие годы были выпущены XXIII, XXIV и XXV издания Фармакопеи США. Фармакопея США XXV издания включает 3777 частных статей на ЛС и 164 статьи общего характера. По сравнению с предыдущим изданием, число частных статей увеличилось на 543, из них в саму фармакопею включены 504 и в Национальный формуляр - 39. Прибавилось 8 новых общих фармакопейных статей .

Хотя Фармакопея и Национальный формуляр США готовятся и издаются неправительственными организациями, они имеют официальную юридическую силу и статус государственного стандарта на ЛС. Федеральные законы, принятые в США, требуют, чтобы все ЛС отвечали требованиям Фармакопеи по стандартам эффективности, качества и чистоты, упаковке и маркировке. В США имеется Конвенция Фармакопеи, которая выполняет примерно те же функции, что и Фармакопейный комитет в России. В состав Конвенции входят представители медицинских и фармацевтических высших учебных заведений, научных учреждений, медицинских и фармацевтических ассоциаций, химических обществ, других научных и торговых ассоциаций, различных федеральных бюро и департаментов .

3. Порядок представления стандартов на экспертизу, согласование и утверждение

Государственная фармакопея РФ утверждается министром здравоохранения РФ, а ОФС, ФС и ФСП утверждает руководитель Департамента государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники .

Проект стандарта качества ЛС, составленный в соответствии с ОСТом, подписанный руководителем предприятия-производителя (разработчика), представляется на утверждение вместе со следующей документацией: сопроводительным письмом; пояснительной запиской; таблицей аналитических данных (не менее чем на 5 сериях), подтверждающих числовые показатели, приведенные в стандарте; таблицей аналитических данных, подтверждающих срок годности ЛП; выпиской из протокола Номенклатурной комиссии Научного центра экспертизы и госконтроля ЛС; проектом инструкции по применению ЛП (представляемого впервые); патентным формуляром и справкой о патентной чистоте ЛП; таблицей сравнения показателей, приведенных в проекте стандарта, с аналогичными показателями отечественной и зарубежных фармакопей; образцом ЛП в упаковке с маркировкой; справкой о метрологическом обеспечении контроля качества ЛП .

Пояснительная записка к проекту стандарта качества лекарственного средства (СКЛС) должна содержать следующие сведения:

Наименование предприятия-производителя (разработчика) ЛС;

Краткое описание синтеза (технологии) получения ЛП;

Подробное обоснование и описание методов исследования, показателей и норм, приведенных в проекте, с помощью которых анализировался данный ЛП или ЛВ;

Число образцов, на которых разрабатывался проект СКЛС и по какой технологической документации;

Подробное обоснование каждого случая отклонения от общих требований ГФ;

Сравнительные данные об оценке качества ЛС по сравнению с аналогичными зарубежными ЛС (указать, где описано);

Указание о том, что ЛС является новым или оригинальным либо не относится к таковым.

Экспертиза проекта СКЛС проводится Научным центром экспертизы и государственного контроля лекарственных средств и Фармакопейным Государственным комитетом. При экспертизе проверяется научно-технический уровень проекта СКЛС и его соответствие современным требованиям, предъявляемым к НД на ЛС. В частности, проверке подлежат: соответствие показателей и норм качества ЛС требованиям ГФ и стандартов; обоснованность перечня показателей, оптимальности значений норм качества и срока годности ЛС; точность и однозначность употребляемых терминов, определений, химической номенклатуры и единиц физических величин .

Заключение

Лекарственные средства являются специфическими продуктами производства, качество которых потребитель не может оценить самостоятельно. К одной из основных задач государства в области охраны здоровья граждан относится гарантия качества как производимых на территории РФ лекарственных средств, так и ввозимых из-за рубежа. Решение этой и других задач в данной области невозможно без соответствующего и своевременного нормативно-технического обеспечения.

Государственная Фармакопея - сборник обязательных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств. Она имеет законодательных характер и состоит из общих фармакопейных и частных фармакопейных статей. Предъявляемые в Государственной Фармакопее требования к лекарственным средствам являются обязательными для всех предприятий и учреждений страны, изготовляющих, хранящих, контролирующих и применяющих ЛС, а также зарубежных фирм, регистрирующих лекарственные препараты в России.

С введением в действие ОСТа 91500.05.001-00 «Стандарты качества ЛС, основные положения», отечественные и зарубежные производители лекарственных средств получили возможность выпускать продукцию по собственной нормативной документации - фармакопейной статье предприятия. В этом случае производители ориентируется на международные стандарты качества, такие как Международная Фармакопея, Европейская Фармакопея, Фармакопея США, Германии и других стран - членов Европейского Союза.

Подобные документы

Закон о лекарствах. Система стандартизации в лекарственных средств в здравоохранении. Порядок представления стандартов на экспертизу. Государственная и международная фармакопея. Система сертификации лекарственных средств, порядок выдачи сертификатов.

реферат , добавлен 19.09.2010


Внутриаптечный контроль качества лекарственных средств. Химические и физико-химические методы анализа, количественное определение, стандартизация, оценка качества. Расчет относительной и абсолютной ошибок в титриметрическом анализе лекарственных форм.

курсовая работа , добавлен 12.01.2016


Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств. Фальсификация лекарственных препаратов как важная проблем сегодняшнего фармацевтического рынка. Анализ состояния контроля качества лекарственных препаратов на современном этапе.

курсовая работа , добавлен 07.04.2016


Микрофлора готовых лекарственных форм. Микробное обсеменение лекарственных препаратов. Способы предупреждения микробной порчи готовых лекарственных веществ. Нормы микробов в нестерильных лекарственных формах. Стерильные и асептические препараты.

презентация , добавлен 06.10.2017


Помещение и условия хранения фармацевтической продукции. Особенности контроля качества лекарственных средств, правила Good Storage Practice. Обеспечение качества лекарственных препаратов и средств в аптечных организациях, их выборочный контроль.

реферат , добавлен 16.09.2010


Понятие биологической доступности лекарственных средств. Фармако-технологические методы оценки распадаемости, растворения и высвобождения лекарственного вещества из лекарственных препаратов различных форм. Прохождение лекарственных веществ через мембраны.

курсовая работа , добавлен 02.10.2012


Морфологические и фармакологические свойства растений рода Зверобой. Сравнение надземных частей дикорастущих и культивируемых видов Нуреricum L. Динамика накопления флавонидов и антраценпроизводных в траве. Методы стандартизации лекарственных препаратов.

курсовая работа , добавлен 08.11.2010


Структура и функции контрольно-разрешительной системы. Проведение доклинических и клинических исследований. Регистрация и экспертиза лекарственных средств. Система контроля качества изготовления лекарственных средств. Валидация и внедрение правил GMP.

реферат , добавлен 19.09.2010


Российские нормативные документы, регламентирующие производство лекарственных средств. Структура, функции и основные задачи испытательной лаборатории по контролю качества лекарственных средств. Законодательные акты РФ об обеспечении единства измерений.

методичка , добавлен 14.05.2013


Основные задачи фармакологии: создание лекарственных препаратов; изучение механизмов действия лекарственных средств; исследование фармакодинамики и фармакокинетики препаратов в эксперименте и клинической практике. Фармакология синаптотропных средств.

Стандартизация лекарственных средств является, как правило, основным гарантом их высокого качества при серийном производстве и обеспечивает эффективность и безопасность применения. Управление качеством достигается путем осуществления совокупности мероприятий, методов и средств, которые обеспечивают и поддерживают качество продукции. Основой системы управления качеством продукции является стандартизация.

Согласно техническому регламенту организация работ по стандартизации осуществляется техническим комитетом по стандартизации «Охрана жизни и здоровья животных и ветеринарно-санитарная безопасность продуктов животного происхождения и кормов», созданным в установленном порядке.

В соответствии с Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. № 184 «О техническом регулировании» технический комитет по стандартизации рассматривает проекты национальных стандартов, стандартов организаций и организует проведение их экспертизы на соответствие требованиям настоящего технического регламента и национальной системы стандартизации. Стандартизация решает следующие основные задачи: разработка нормативных требований к качеству готовой продукции, а также к качеству сырья, полуфабрикатов, используемых при ее изготовлении;

разработка требований и норм в области проектирования и производства продукции, методов и средств ее испытания и контроля;

обеспечение единства и правильности измерений в стране, разработка новых и совершенствование существующих эталонов единиц измерений;

совершенствование систем терминологии и обозначений в различных отраслях науки и техники, участие в работе международных организаций по стандартизации;

обеспечение высокого качества продукции через единую систему показателей качества, методов контроля и исследований готовой продукции, а также сырья и материалов, необходимых для ее изготовления;

повышение степени соответствия продукта, процессов и т. п. их функциональному назначению, а также устранение технических барьеров в международном товарообмене, содействие НТП и сотрудничеству в различных областях;

разработка международных рекомендаций и стандартов и др. Стандарт в целях добровольного (рекомендательного) многократного использования устанавливает характеристики продукции, правила осуществления и характеристики процессов производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации, выполнения работ или оказание услуг. Национальный стандарт применяется на добровольной основе и может служить доказательной базой выполнения требований соответствующего технического регламента.

Он содержит обязательные требования к отдельным видам продукции, процессам их производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации.

Стандарт организации является документом по стандартизации, в котором закрепляются локальные правовые требования, нормы и правила, предъявляемые к лекарственному средству. Он разрабатывается в соответствии с принципами стандартизации в соответствии с Законом «О техническом регулировании» и не должен противоречить требованиям технического регламента и национальных стандартов.

ОТРАСЛЕВАЯ СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Лекарственные средства, общие для человека и животных, производятся согласно фармакопейным статьям и фармакопейным статьям предприятий, разработанным в соответствии с отраслевым стандартом 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» (далее - ОСТ), введенным в действие 1 марта 2000 г. Согласно этому документу у нас в стране впервые предъявляются требования к лекарственным средствам аналогично зарубежным странам. Суть их состоит в том, что предприятие разрабатывает на каждый производимый им препарат собственную фармакопейную статью, так называемую фармакопейную статью предприятия. Отменяется понятие «временная фармакопейная статья», т. е. фармакопейная статья, действовавшая на период освоения нового препарата.

Отраслевой стандарт устанавливает порядок разработки, оформления, экспертизы, согласования, утверждения, присвоения обозначения, регистрации государственных стандартов качества лекарственных средств и внесения в них изменений. В соответствии с ОСТ стандартами качества являются:

Государственный стандарт качества лекарственного средства (ГСКЛС):

общая фармакопейная статья - ОФС; фармакопейная статья - ФС;

фармакопейная статья предприятия (ФСП) на лекарственное средство (для конкретного предприятия-изготовителя);

нормативная документация на импортируемую субстанцию - спецификация и собственно НД (для конкретной фирмы-производителя).

Все показатели качества, содержащиеся в ФСП, должны быть представлены в сводной таблице (спецификации). Спецификация является обязательной составляющей частью ФСП. Одно из важнейших направлений работы в области стандартизации - разработка единых международных требований контроля качества лекарственных средств. Приближение правил отечественной стандартизации к международной отражено и в трактовке требований государственного стандарта (разделение их на обязательные для выполнения и рекомендательные).

Исключены правила по установлению в стандартах требований к изготовителям о предоставлении гарантии. Следуя международному опыту, их относят к коммерческим, которые не подлежат стандартизации, а оговариваются в договорных отношениях. Однако практика показала, что все же нужны какие-то официальные документы, устанавливающие гарантийные обязательства. Поэтому согласно новым правилам продажи отдельных видов продовольственных и непродовольственных товаров разработаны правила, которые запрещают реализацию товара без инструкций, в том числе лекарственных средств без наставлений к применению.

Приведенные примеры подчеркивают, что деятельность по стандартизации весьма динамична, она всегда соответствует изменениям, происходящим в различных сферах жизни общества. Кроме того, действующая система стандартизации явно смещает приоритеты к оценке качества объектов стандартизации и методам их испытаний, что также согласуется с мировым опытом стандартизации и необходимо для обеспечения взаимопонимания между партнерами как в сфере техники и технологии, так и в конечном итоге в торгово-экономических связях.

К документам в области стандартизации, используемым на территории Российской Федерации, относятся: национальные стандарты;

применяемые в установленном порядке классификации, общероссийские классификаторы технико-экономической и социальной информации;

стандарты организаций.

Лекарственные средства, используемые только для лечения животных, производятся согласно ГОСТ, ОСТ и ТУ на ветеринарные препараты.

Сфера обращения включает все этапы производства ЛС, включая утилизацию. Создание ее нормативной базы позволяет реализовать задачи обеспечения хозяйственных нужд населения и животноводческого производства безопасными и эффективными ветеринарными препаратами, укрепить контрольно-разрешительную систему.

Стандартизация осуществляется в соответствии с принципами: добровольности применения стандартов; максимального учета при разработке стандартов законных интересов заинтересованных лиц;

применения международного стандарта как основы разработки национального стандарта, за исключением случаев, если такое применение признано невозможным вследствие несоответствия требований международных стандартов климатическим и географическим особенностям страны, техническим и/или технологическим особенностям или по иным основаниям, либо Российская Федерация в соответствии с установленными процедурами выступила против принятия международного стандарта или отдельного его положения;

недопустимости создания препятствий производству и обращению продукции, выполнения работ и оказания услуг в большей степени, чем это минимально необходимо для выполнения названных целей;

недопустимости установления таких стандартов, которые противоречат техническим регламентам;

обеспечения условий для единообразного применения стандартов.

Оценка соответствия проводится в формах государственного контроля (надзора), аккредитации, испытания, регистрации, подтверждения соответствия, приемки и ввода в эксплуатацию объекта, строительство которого закончено, и в иной форме.

Одной из основных задач стандартизации лекарственных средств является создание системы управления качеством на всех этапах производства. При этом роль стандартизации в товароведческом анализе заключается в получении достоверной информации о качестве продукции, технологии ее изготовления и методах контроля качества, а также в оценке уровня конкурентоспособности товара.

Объектами стандартизации в сфере обращения лекарств являются лекарственные средства и деятельность, связанная:

с организацией контроля производства и качества лекарственных средств;

процессом организации обеспечения лекарственными средствами на федеральном и региональном уровнях;

изготовлением лекарственных средств аптечными учреждениями;

процессами, происходящими в товаропроводящей сети; информацией о лекарственных средствах для потребителей; лекарственным обеспечением лечебных учреждений; рациональным использованием лекарственных средств, а также деятельностью аптечных учреждений.

По данным ФГУ ВГНКИ (А. Н. Панин, Т. Н. Сергеева, Е. П. Сорокин, 2005), в отрасли по производству лекарственных средств для животных до вступления в силу Закона «О техническом регулировании» достаточно широко использовались отраслевые стандарты, утвержденные департаментом ветеринарии Минсельхоза России. Среди них были организационно-методические стандарты, которые нормативно обеспечивали функционирование отраслевой системы стандартизации. В частности, ФГУ ВГНКИ еще до принятия закона разработало проект стандарта отрасли «Средства лекарственные ветеринарные. Порядок разработки, согласования, утверждения и регистрации нормативных документов» (взамен ОСТ 10-07-002-97). Применением этого стандарта предполагалось охватить нормативные документы различного уровня: межгосударственные стандарты, государственные стандарты Российской Федерации, стандарты отрасли, стандарты предприятий и технические условия предприятий отрасли.

В силу Закона «О ветеринарии» и специфики отрасли ФГУ ВГНКИ осуществляет государственную регистрацию лекарственных средств для животных, а также оказывает организационно-методическую помощь предприятиям отрасли в части работ по стандартизации, выполняя фактически роль головной организации по стандартизации. Поэтому для организации работ по стандартизации в этой отрасли было решено использовать стандарты

ФГУ ВГНКИ, утверждаемые в статусе стандартов организации. Нынешний стандарт организации разрабатывается в соответствии с принципами стандартизации согласно Закону «О техническом регулировании» и не должен противоречить требованиям действующего технического регламента и национальных стандартов. Он является документом по стандартизации, в котором закрепляются локальные правовые требования, нормы и правила, предъявляемые к лекарственному средству.

С этой целью в 2004 г. был разработан проект стандарта организации (СТО) ВГНКИ 00494189-0001 «Стандарты ФГУ ВГНКИ. Правила разработки, оформления, обозначения, обновления и отмены», основное содержание которого посвящено правилам, регулирующим процедуру разработки стандартов ФГУ ВГНКИ, их утверждения и учета, правилам обновления действующих стандартов, в том числе внесения в них изменений или пересмотра, а также их отмены. При этом установлены цели проведения данных работ, которые определены применительно к области деятельности ФГУ ВГНКИ, исходя из установленных в Законе «О техническом регулировании» общих целей стандартизации для стандартов организаций. В стандарте также конкретизированы общие принципы стандартизации, применяемые для ФГУ ВГНКИ и в целом для отрасли по производству лекарственных средств для животных, а также установлены критерии определения разработчиков стандартов ФГУ ВГНКИ и даны рекомендации по использованию различных документов в качестве источников исходной информации.

Отдельный раздел стандарта посвящен правилам построения, изложения и оформления стандартов ФГУ ВГНКИ, при этом за их основу взяты соответствующие правила, которые установлены в отношении стандартов более высоких категорий (межгосударственных стандартов и государственных стандартов Российской Федерации). В ГОСТ Р 1.5-2004 содержатся только те требования, которые необходимы для учета особенностей оформления и изложения национальных стандартов Российской Федерации, СТО ВГНКИ 00494189-0001 содержит значительное число приложений, которые устанавливают:

формы титульного листа, предисловия и первой страницы стандарта организации, а также правила оформления последней страницы стандарта организации;

форму первой и последующих страниц изменения стандарта организации;

требования к содержанию технического задания на разработку стандарта;

требования к содержанию и оформлению пояснительной записки к проекту стандарта;

форму сводки отзывов на проект стандарта и правила согласования проекта стандарта;

форму журнала регистрации стандартов.

Правила, установленные СТО ВГНКИ 00494189-0001, подлежат применению при разработке стандартов ФГУ ВГНКИ и изменений к ним, которые осуществляют структурные подразделения учреждения. Данный стандарт также может использоваться сторонними организациями, разрабатывающими стандарты ФГУ ВГНКИ, если в договоре на разработку приведена соответствующая ссылка. Однако цель разработки стандарта значительно шире - создать предпосылки для широкого и многократного применения стандартов ФГУ ВГНКИ другими организациями и предприятиями отрасли при производстве лекарственных средств и кормов для животных, их хранении, транспортировании, реализации (обращении), применении и утилизации. Возможность такого применения обеспечивается соблюдением в данном стандарте установленных в Законе «О техническом регулировании» принципов максимального учета при разработке стандартов законных интересов заинтересованных лиц и создания условий для единообразного применения стандартов.

Разработанные с соблюдением этих принципов по установленным в СТО ВГНКИ 00494189-0001 правилам стандарты ФГУ ВГНКИ предназначены для применения на договорной основе предприятиями по производству лекарственных средств и кормов для животных, предприятиями - потребителями этой продукции и другими заинтересованными организациями. Такое применение стандартов ФГУ ВГНКИ как стандартов организации позволит реализовать на практике положение Закона «О техническом регулировании» о применимости таких стандартов равным образом и в равной мере независимо от страны и/или места происхождения продукции, осуществления процессов производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации, выполнения работ и оказания услуг, видов или особенностей сделок и/или лиц, которые являются изготовителями, исполнителями, продавцами, приобретателями. Следовательно, стандарты ФГУ ВГНКИ смогут заменить в области производства и обращения лекарственных средств и кормов для животных стандарты отрасли, которые ранее принимались отраслевым органом управления ветеринарией (департаментом ветеринарии Минсельхоза России). Кроме этого, СТО ВГНКИ 00494189-0001 может быть применен другими организациями и предприятиями отрасли по производству лекарственных средств и кормов для животных в качестве основы для разработки собственных аналогичных организационно-методических стандартов, утверждаемых в статусе стандартов организаций.

Следующий организационно-методический стандарт ФГУ ВГНКИ-СТО ВГНКИ 00494189-0002 «Стандарты национальные Российской Федерации и межгосударственные стандарты на ветеринарные лекарственные средства и корма. Правила участия предприятий и организаций в работах по разработке и обновлению» разработан в 2004 г. для детализации и конкретизации установленных в Законе «О техническом регулировании» общих правил разработки национальных стандартов применительно к предприятиям и организациям отрасли по производству ветеринарных лекарственных средств и кормов, которые участвуют в разработке и обновлении национальных стандартов Российской Федерации и межгосударственных стандартов или заинтересованы в проведении и/или в результатах этих работ. Необходимость разработки данного стандарта обусловлена тем, что до 1 июля 2005 г. на федеральном уровне отсутствовали национальные стандарты, способствующие реализации на практике указанной статьи закона. Применение с этой целью ГОСТ Р 1.2-92 «Государственная система стандартизации Российской Федерации. Порядок разработки государственных стандартов» не обеспечивало однозначного соблюдения упомянутого закона, поскольку значительная часть положений данного стандарта противоречила соответствующей статье этого закона.

После утверждения и введения в действие ГОСТ Р 1.2-04 «Стандартизация в Российской Федерации. Стандарты национальные Российской Федерации. Правила разработки, утверждения, обновления и отмены» и ГОСТ Р 1.8-04 «Стандартизация в Российской Федерации. Стандарты межгосударственные. Правила проведения в Российской Федерации работ по разработке, применению, обновлению и прекращению применения» содержание СТО ВГНКИ 00494189-0002 не вступило в противоречие с указанными стандартами, поскольку при разработке проекта этого документа использовались окончательные редакции проектов новых версий ГОСТ Р 1.2 и ГОСТ Р 1.8. Таким образом, в дальнейшем ГОСТ Р 1.2-04, ГОСТ Р 1.8-04 и СТО ВГНКИ 00494189- 0002 могут быть одновременно применены на предприятиях и в организациях отрасли. Причем СТО ВГНКИ 00494189-0002 позволит организовать разработку национальных и межгосударственных стандартов не только с соблюдением правил, установленных в указанных ГОСТах, но также обеспечит более тесное участие в этом процессе технического комитета (ТК) 454 «Охрана жизни и здоровья животных и ветеринарно-санитарная безопасность продуктов животного происхождения и кормов» и его постоянного комитета (ПК) 1 «Лекарственные средства для животных, корма, кормовые добавки и средства ухода за животными, содержащие лекарственные средства» на всех стадиях разработки стандартов.

В сентябре 2004 г. был разработан СТО ВГНКИ 00494189-0003 «Технические условия на лекарственные средства и корма. Правила разработки, оформления, обновления и отмены». Цель его разработки - установить единые для ФГУ ВГНКИ, других организаций и предприятий отрасли по производству ветеринарных лекарственных средств и кормов соответствующие правила в отношении технических условий, разрабатываемых в отрасли. Необходимость разработки этого стандарта была обусловлена тем, что ГОСТ 2.114-95 «Единая система конструкторской документации. Технические условия» и ГОСТ 2.105-95 «Единая система конструкторской документации. Общие требования к текстовым документам» ориентированы в основном на технические условия, распространяющиеся на машиностроительную и приборостроительную продукцию, и не учитывают иную отраслевую специфику, в частности, в области производства ветеринарных лекарственных средств и кормов. Поскольку в соответствии с принципами национальной стандартизации указанные ГОСТы являются добровольными для применения, то предполагалось, что СТО ВГНКИ 00494189-0003 фактически заменит их на соответствующем отраслевом уровне, причем он будет обязателен для применения только в ФГУ ВГНКИ и необязателен для других организаций и предприятий отрасли по производству лекарственных средств и кормов для животных. Для этих организаций и предприятий обязательность его использования может наступить только в силу приказа или иного организационно-распорядительного документа организации (предприятия) о применении (внедрении) этого стандарта в данной организации (на предприятии).

В последнее время в некоторых отраслях наметилась тенденция к разработке вместо технических условий на поставляемую продукцию стандартов организаций вида технических условий. Причем эту тенденцию поддерживает Федеральное агентство по техническому регулированию и метрологии, что выражается в содержании утвержденного им ГОСТ Р 1.4-04 «Стандартизация в Российской Федерации. Стандарты организаций. Общие положения». В отрасли по производству лекарственных средств и кормов в настоящее время также рассматривается вопрос о целесообразности разработки стандартов организаций с целью их применения вместо технических условий в качестве основного документа, характеризующего поставляемую на рынок продукцию. Предварительно

необходимо установить общие требования к структуре, содержанию, обозначению стандартов организаций, процедуре их согласования с органами государственного контроля (надзора) и предоставления информации о таких стандартах.

СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ СТАНДАРТОВ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Одним из основных международных стандартов на лекарственные средства является введенная в действие в 1996 г. Европейская фармакопея, которая разработана в целях обеспечения общественного здоровья населения путем создания общественных стандартов, регламентирующих качество лекарственных препаратов.

Члены ВОЗ могут пользоваться Международной фармакопеей, которая регламентирует приемлемые стандарты действенности, чистоты и качества фармацевтических товаров, поступающих на международный рынок. Отличительной особенностью этого стандарта от национальных фармакопей является использование для контроля качества лекарственных препаратов методов, разработанных на основе классических методик. Это делает их доступными и для развивающихся стран, так как методы просты в исполнении и не требуют больших материальных затрат. Исключение составляет лекарственное растительное сырье (ангро), на которое исторически принято формулировать стандарты качества в виде ГОСТ.

Как было сказано ранее, стандартами качества на субстанции, лекарственные средства и лекарственное растительное сырье в медицинской промышленности являются фармакопейные статьи, а при производстве ветеринарных препаратов - ГОСТ и ТУ.

ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ К СТРУКТУРЕ И СОДЕРЖАНИЮ ФАРМАКОПЕЙНЫХ СТАТЕЙ

В ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Общие положения» определен единый порядок разработки, изложения, оформления, экспертизы, согласования, утверждения и обозначения стандартов качества лекарственных средств.

В этом ОСТе определяется также, что государственные стандарты качества на лекарственные средства носят общее название «Фармакопейная статья» и бывают следующих категорий:

Общая фармакопейная статья (ОФС) - включает перечень нормируемых показателей или методов испытания для конкретной лекарственной формы, описание физических, физико-химических, химических, биохимических, биологических, микробиологических методов анализа лекарственных средств, требования к используемым реактивам, титрованным растворам, индикаторам.

Фармакопейная статья (ФС) разрабатывается на лекарственное средство под международным непатентованным названием, если оно имеется (для монокомпонентных лекарственных средств) и содержит обязательный перечень показателей и методов контроля качества (с учетом его лекарственной формы), соответствующих положениям ведущих зарубежных фармакопей.

Разработка фармакопейной статьи на оригинальное (патентованное) лекарственное средство в течение срока действия патентной защиты и включение ее в Государственную фармакопею возможны лишь по согласованию с разработчиком лекарственного средства либо осуществляется после окончания срока действия патента.

Фармакопейная статья предприятия на лекарственное средство (ФСП) включает перечень нормируемых показателей и методы контроля качества лекарственных средств, производимых конкретным предприятием с учетом требований Государственной фармакопеи. Причем нормируемые показатели не должны быть ниже требований, установленных Государственной фармакопеей. Срок действия ФСП устанавливается с учетом уровня технологического процесса конкретного производства лекарственного средства, но не более пяти лет.

Общие фармакопейные статьи и фармакопейные статьи на отдельные лекарственные средства составляют Государственную фармакопею (ГФ), которая должна издаваться соответствующим федеральным органом и переиздаваться каждые пять лет.

В настоящее время в Российской Федерации национальным стандартом является Государственная фармакопея СССР XI издания. Готовится к выпуску фармакопея XII издания.

Общие требования к структуре и содержанию фармакопейных статей на субстанции, лекарственные средства и лекарственное фасованное растительное сырье следующие:

1. В заглавии стандарта дается название товара на русском языке.

2. В названии товара первым словом должно быть наименование действующего вещества (в именительном падеже) или торговое название (в именительном падеже), а последующими - название лекарственной формы, дозировка (концентрация), объем. Например: анальгин таблетки 0,5 г или анальгин раствор для инъекций 25%-ный.

3. Перечень основных разделов ФС и ФСП и последовательность их изложения определяются конкретной лекарственной формой.

4. Все показатели качества товара, содержащиеся в ФСП, должны быть представлены в сводной таблице (спецификации). Спецификация является обязательной составляющей частью ФСП.

5. Нумерация разделов ОФС, ФС и ФСП не обозначается.

6. Изложение текста должно быть кратким, без повторов и должно исключать возможность различного толкования.

7. Сокращение слов в тексте и надписях под рисунками, схемами и другими иллюстрациями не допускается, за исключением сокращений, применяемых в законодательстве Российской Федерации.

8. В текстовой части стандартов требования к качеству товара излагают в повелительной форме. При изложении обязательных требований, норм и методов в тексте применяются слова «должен», «следует», «необходимо» и производные от них.

9. Заголовки разделов помещаются с красной строки и выделяются полужирным шрифтом или подчеркиванием.

10. Если требования, нормы, методы и т. п., распространяемые на лекарственное средство, установлены в Государственной фармакопее, ином государственном или отраслевом стандарте, то вместо повторения их текста следует давать ссылку на источник.

11. Изложение текста об используемой субстанции при производстве лекарственного средства необходимо сопровождать ссылкой на нормативный документ, по которому она выпускается.

13. При описании состава лекарственного препарата указываются количественное содержание активных действующих веществ и качественный состав вспомогательных веществ в виде перечня со ссылкой на соответствующую нормативную документацию, содержащую требования к их качеству.

14. В разделе «Описание» устанавливают органолептические показатели внешнего вида готового лекарственного средства (цвет, запах). Не следует применять определения: лазурный, яичный и т. п. Основной цвет ставится в конце определения.

15. В разделе «Распадаемость» указывается время полного распада таблетки или капсулы в жидкой среде (приведенных в Государственной фармакопее).

16. Раздел «Подлинность» содержит методы определения подлинности действующего вещества и товара в целом. Для препаратов сложного состава после описания необходимого определения в скобках указывается идентифицируемый ингредиент.

17. В разделах «Прозрачность» и «Цветность» устанавливают прозрачность (мутность) и окраску товара в сравнении с растворителем или соответствующим эталоном.

18. Разделы «Кислотность», «Щелочность» или «pH» регламентируют эти показатели.

19. В разделах «Сухой остаток», «Содержание спирта», «Температура кипения», «Плотность», «Показатель преломления», «Угол вращения», «Вязкость» указываются верхние и нижние пределы этих нормативных показателей в соответствующих единицах измерения.

20. Раздел «Растворение» устанавливает количество действующего вещества, которое в заданных условиях за определенное время должно перейти в раствор.

21. В разделе «Количественное определение» дается описание метода количественного определения основного вещества, содержащегося в лекарственном препарате. В данном разделе указывается также процентное содержание основного вещества или активность в единицах действия (ЕД/мг) или микрограммах на миллиграмм (мкг/мг) в пересчете на активное вещество в лекарственном препарате или его лекарственных формах.

Для таблеток указываются пределы содержания основного вещества в граммах в одной таблетке, считая на среднюю массу таблетки, в суппозитории - в граммах на одну свечу, в драже - в граммах на одно драже, в растворах для инъекций - в граммах в 1 мл.

Однако структура и содержание ФС и ФСП на каждый вид фармацевтического товара имеет свои особенности. Фармакопейная статья на субстанцию имеет следующую структуру и содержание:

1. Наименование субстанции.

1.1. Название субстанции на русском языке.

1.2. Международное непатентованное название (МНН) на русском языке.

1.3. Химическое название в соответствии с требованиями Международного союза по теоретической и прикладной химии - ИЮПАК.

2. Вводная часть.

2.1. Структурная и эмпирическая формулы.

2.2. Относительная молекулярная масса.

3. Основная часть.

3.1. Описание (показатели внешнего вида субстанции: физическое состояние, цвет, запах, гигроскопичность, свето- и газо-чувствительность).

3.3. Растворимость (показатели растворимости в воде, 95%-ном спирте, хлороформе, эфире, других растворителях, соотношение массы растворенного вещества и объема растворителя).

3.4. Температуры плавления, затвердевания, кипения, разложения.

3.5. Плотность.

3.6. Удельное вращение.

3.7. Удельный показатель поглощения.

3.8. Показатель преломления.

3.9. Прозрачность и цветность раствора (указываются для растворов определенной концентрации; для окрашенных растворов указывается номер эталона цветности и буквы шкалы, характеристики спектров поглощения растворов).

3.10. Кислотность и щелочность (pH определяют потенциометрическим методом с использованием 0,01...0,1 н. кислот или щелочей с помощью соответствующих индикаторов).

3.11. Механические включения.

3.12. Посторонние примеси, показатели чистоты, остаточные органические растворители, сульфатная зола, тяжелые металлы, мышьяк (методики обнаружения, допустимые нормы примесей, попадающих в субстанцию в процессе ее производства или образующихся при хранении).

3.13. Потеря массы при высушивании, вода (методика проведения исследования по К. Фишеру, нормы потери в массе при высушивании или содержание влаги).

3.14. Токсичность, пирогенность, содержание веществ гистаминоподобного действия (тест-дозы, способы введения и срок наблюдения для испытуемых субстанций).

3.15. Микробиологическая чистота, стерильность (метод определения микроорганизмов, их допустимые пределы).

3.16. Количественное определение основного действующего вещества (его процентное содержание или активность в ЕД/мг).

3.17. Упаковка (вид первичной упаковки, количество единиц продукции в первичной упаковке; вторичная упаковка, количество в ней первичных упаковок; способы герметизации. Приводятся ссылки на нормативные документы, определяющие виды и качество групповой и транспортной упаковки, и пр.).

3.18. Маркировка (в соответствии с требованиями к графическому оформлению лекарственных средств).

3.20. Хранение (условия хранения продукции; при необходимости указываются требования по защите продукции от влияния климатических факторов).

3.21. Срок годности (период, в течение которого субстанция может быть использована).

3.22. Фармакологическое, биологическое действие (фармакологическая группа, к которой отнесена субстанция).

3.23. Меры предосторожности.

При этом пункты 1.1...1.3, 2.1, 2.3, 3.1...3.3, 3.13, 3.15...3.22 являются обязательными. Включение остальных пунктов зависит от природы лекарственного вещества (субстанции), технологии его получения и лекарственных форм, которые будут изготовляться из данной субстанции.

СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ КАЧЕСТВА

Лекарственные препараты. Государственный стандарт на лекарственные препараты имеет следующую структуру и содержание:

1. Название лекарственного препарата на русском языке.

2. Вводная часть.

2.1. Химическое название действующего вещества (для фасованного лекарственного растительного сырья - русское и латинское название растительного сырья; для экстрактов - название растения, из которого произведено сырье, и семейства).

2.2. Состав лекарственного средства с указанием количественного содержания активных действующих веществ.

2.3. Состав вспомогательных веществ (качественный).

3. Основная часть.

3.1. Описание (органолептические показатели внешнего вида лекарственного препарата).

3.2. Подлинность (характеристики УФ- и ИК-спектров поглощения, специфические качественные реакции и др.).

3.3. Распадаемость (время полного распада таблетки, капсулы в жидкой среде).

3.4. Прозрачность, цветность (мутность, окраска лекарственного препарата по сравнению с растворителем или эталоном).

3.5. Кислотность, щелочность (pH) определяют потенциометрически, с использованием 0,01...0,1 н. кислот или щелочей, с помощью соответствующих индикаторов).

3.6. Сухой остаток, содержание спирта, температура кипения, плотность, показатель преломления, удельное вращение, вязкость (верхние и нижние пределы перечисленных показателей).

3.7. Растворение (количество действующего вещества, которое должно при соответствующих условиях и за определенное время перейти в раствор).

3.8. Количественное определение (метод количественного определения содержащегося в лекарственном препарате основного вещества, процентное содержание основного вещества или активность в ЕД/мг, мкг/мг в пересчете на активное вещество; предельное содержание основного вещества: для таблеток - в граммах в одной таблетке, для суппозиториев - в граммах на 1 свечу, для драже - в граммах на 1 драже, в растворах для инъекций - в граммах в 1 мл.

3.9. Микробиологическая чистота (метод определения микроорганизмов, их допустимые пределы).

3.10. Упаковка (вид первичной упаковки, количество единиц продукции в первичной упаковке; вторичная упаковка, количество в ней первичных упаковок; способы герметизации. Приводятся ссылки на нормативные документы, определяющие качество групповой и транспортной упаковки и пр.).

3.11. Маркировка (приводится в соответствии с требованиями к графическому оформлению лекарственных средств).

3.13. Хранение (условия хранения продукции; при необходимости указываются требования по защите продукции от влияния климатических факторов).

3.14. Срок годности (период, в течение которого лекарственный препарат может быть использован).

3.15. Фармакологическое действие (фармакологическая группа, к которой отнесен лекарственный препарат).

Лекарственное растительное сырье. Государственный стандарт на лекарственное растительное сырье (ангро) имеет следующую структуру и содержание:

1. Название лекарственного растительного сырья на русском и латинском языках.

2. Вводная часть. Включает название и область применения лекарственного растительного сырья, производящее растение и семейство (на русском и латинском языках).

3. Основная часть.

3.1. Внешние признаки (краткое описание морфологических признаков цельного и измельченного сырья).

3.2. Микроскопия (описание диагностических признаков сырья).

3.3. Качественные реакции (методики качественных химических реакций или хроматографических проб).

3.4. Количественные показатели (нормы процентного содержания действующих веществ, биологическая активность, нормы

влажности, золы общей и нерастворимой в 10%-ном растворе соляной кислоты, допустимых примесей и измельченности).

3.5. Количественное определение (методики определения содержания действующих веществ).

3.6. Микробиологическая чистота (метод определения микроорганизмов, их допустимые пределы).

3.7. Упаковка (вид первичной упаковки, количество единиц продукции в первичной упаковке; вторичная упаковка, количество в ней первичных упаковок; способы герметизации. Приводятся ссылки на нормативные документы, определяющие виды и качество групповой и транспортной упаковки и пр.).

3.8. Маркировка (приводится в соответствии с требованиями к графическому оформлению лекарственных средств).

3.10. Хранение (условия хранения продукции; при необходимости указываются требования по защите продукции от влияния климатических факторов).

3.11. Срок годности (период, в течение которого лекарственное растительное сырье может быть использовано).

3.12. Фармакологическое действие (фармакологическая группа, к которой отнесено лекарственное растительное сырье).

Для лекарственных средств, аналогично товарам медицинского назначения, предусмотрены различные виды подтверждения качества продукции требованиям Государственного стандарта. К их числу относится оценка соответствия, которая включает подтверждение соответствия, регистрацию, аккредитацию, контроль и надзор и пр.

В оценке соответствия участвуют три группы лиц, которые представляют две заинтересованные стороны (например, поставщик и покупатель) и независимую - лицо или орган, выступающий в качестве арбитра.

Основными видами деятельности при оценке соответствия являются подтверждение соответствия продукции или иных объектов, процессов производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации, выполнения работ или оказания услуг требованиям технических регламентов, положениям стандартов или условиям договоров.

Подтверждение соответствия может носить добровольный и обязательный характер. Обязательное подтверждение осуществляется в формах принятия декларации о соответствии и обязательной сертификации.

СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ РЕГЛАМЕНТОВ

1. Промышленный регламент должен состоять из следующих разделов:

характеристика готового продукта; химическая схема производства; технологическая схема производства;

аппаратурная схема производства и спецификация оборудования;

характеристика сырья, вспомогательных материалов и полупродуктов;

изложение технологического процесса; материальный баланс;

переработка и обезвреживание отходов производства;

контроль производства;

безопасная эксплуатация производства;

охрана окружающей среды;

перечень производственных инструкций;

технико-экономические нормативы;

информационные материалы.

Характеристика готовой продукции производства должна содержать:

наименование продукции;

основное назначение продукции;

краткое описание внешнего вида и потребительских свойств продукции;

нормативные требования к упаковке, маркировке, транспортированию, условиям хранения; срок годности.

Наименование продукции должно соответствовать указанному в нормативном документе.

Основное назначение продукции должно содержать: категорию продукции (субстанция, готовая лекарственная форма, полупродукт, государственный стандартный образец и т. п.); фармакологические свойства (кратко); показания к применению (кратко);

основное назначение продукции, которая не является лекарственным средством (кратко).

Для готовых лекарственных форм следует привести состав: для однодозовой лекарственной формы - на 1 таблетку, капсулу и т. п.; для многодозовой лекарственной формы (сиропы, капли, мази в тубах и т. п.) - на одну упаковку.

Требования к упаковке, маркировке, транспортированию, условиям хранения и срокам годности препарата должны соответствовать нормативной документации, в частности МУ 9467-015-05749470-98 «Методические указания. Графическое оформление лекарственных средств. Общие требования» и МУ 64-801-00 «Организация процесса упаковки лекарственных средств. Основные положения и требования».

2. Лабораторный регламент должен содержать, как правило, те же разделы, что и промышленный, и устанавливать оптимальные методы изготовления продукции (оптимальную химическую схему), условия, обеспечивающие воспроизводимость технологических процессов в лабораторных условиях со стабильными выходами, правила техники безопасности. Вместо раздела «Техникоэкономические нормативы» регламент может включать таблицу экспериментальных данных, подтверждающих технико-экономические показатели.

В лабораторном регламенте допускается использование веществ, не имеющих законодательно утвержденных гигиенических нормативов, но изученных в объеме первичной токсикологической оценки (токсикологический паспорт), позволяющей оценить степень их токсичности и опасности.

3. Опытно-промышленный регламент должен содержать все те же разделы, что и промышленный. Содержание разделов формируется на базе лабораторного регламента материалов научных исследований и экспериментальных работ. Допускается взамен раздела «Технико-экономические показатели» включать таблицу экспериментальных данных, подтверждающих технико-экономические показатели.

Главной задачей на этом этапе является разработка оптимального технологического процесса производства продукции, отработка всех технико-экономических данных, необходимых для проектирования производства продукции на заданную мощность.

В отчетах о проведении эксперимента должно присутствовать определение оптимальных параметров процесса с использованием (при необходимости) математических методов планирования эксперимента и допустимые отклонения от параметров. В конце каждого раздела должны быть предусмотрены рекомендации для создания проекта промышленного регламента производства.

4. Пусковой регламент разрабатывается предприятием, на котором создается новое промышленное производство продукции, на основе опытно-промышленного регламента и проектной документации на это производство.

Пусковой регламент должен быть составлен в полном объеме требований, предъявляемых к промышленному регламенту. По мере освоения производства в пусковой регламент должны вноситься изменения и дополнения. Освоение производства считается законченным, когда достигнуто стабильное выполнение требований нормативной документации на продукцию, а также достигнуты проектные данные как по мощности, так и по основным технико-экономическим показателям производства, после чего взамен пускового регламента оформляют промышленный регламент производства.

СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ТЕХНИЧЕСКИХ УСЛОВИЙ

Технические условия являются техническим документом, который разрабатывается по решению разработчика (изготовителя) или по требованию заказчика (потребителя) продукции. Они составляют неотъемлемую часть комплекта конструкторской или другой технической документации на продукцию, а при отсутствии документации должны содержать полный комплекс требований к продукции, ее изготовлению, контролю и приемке.

Их разрабатывают на одно конкретное изделие, материал, вещество или несколько конкретных изделий, материалов, веществ и т. п. Требования, установленные ТУ, не должны противоречить обязательным требованиям государственных (межгосударственных) стандартов, распространяющихся на данную продукцию.

Технические условия - тестируемый документ, должен соответствовать ГОСТ 2.114-95, в котором говорится, что они должны содержать вводную часть и разделы, расположенные в следующей последовательности: технические требования, требования безопасности, требования охраны окружающей среды, правила приемки и методы контроля, транспортирование и хранение, указания по эксплуатации и гарантии изготовителя.

ПРИМЕНЕНИЕ МЕЖДУНАРОДНЫХ СТАНДАРТОВ ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В мировом сообществе вектор развития стандартизации в последние десятилетия направлен на гармонизацию нормативных документов, устранение технических барьеров в торговле, создание единого международного механизма технического регулирования. Этот объективный процесс охватил и нормирование в области производства лекарственных средств.

В мировой практике одним из важнейших документов, определяющих требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных, являются Правила производства лекарственных средств (GMP). Они направлены на обеспечение высокого уровня качества и безопасности лекарственных средств и гарантирование того, что лекарственное средство изготовлено в соответствии со своей формулой (составом), не содержит посторонних включений, маркировано надлежащим образом, упаковано и сохраняет свои свойства в течение всего срока годности.

Правила GMP устанавливают требования к системе управления качеством, контролю качества, персоналу, помещениям и оборудованию, документации, производству продукции и проведению анализов по контрактам, рекламациям, порядку отзыва продукции и организации самоинспекций.

Первые правила GMP появились в Европе и США в начале 60-х годов прошлого столетия. Первоначально это были национальные правила, которые разрабатывала и принимала каждая страна. Широкую известность получили, например, Правила GMP Великобритании, издававшиеся в обложке характерного оранжевого цвета и получившие название «Orange Guide» - «Оранжевая книга».

Со временем обнаружились неудобство, непрактичность и ненужность такого национально ориентированного подхода. В 1987 г. в Европейском союзе был поставлен вопрос о создании единого документа, единых правил GMP для всей Европы. Эта задача была решена, и с 1993 г. в странах ЕС действуют единые правила - Guide to Good Manufacturing Practice for medicinal products, переводимые дословно как Руководство по надлежащей практике производства лекарственных средств. В Российской Федерации они называются Правила производства лекарственных средств.

Термин GXP английского происхождения, он определяет группу регуляторных актов «Good ... Practice», относящихся к фармацевтической индустрии. Идеология стандарта GMP (GXP) основана на утверждении, что «качество не может быть добавлено в лекарственный продукт путем испытаний: оно должно создаваться (быть встроено) в процессе производства». Основная идея всей совокупности стандартов GXP заключается в том, чтобы выстроить прозрачную (аудируемую) систему цепи всех бизнес-процессов и этапов прохождения лекарственных средств от производителя к пациенту. При этом данная система должна отвечать требованию поддержания качества, безопасности и эффективности ветпрепаратов на всех операционных этапах и соответствовать критерию затраты/прибыль для достижения конкурентного преимущества на рынке.

В серии GXP собраны требования к управлению качеством товаров от разработки до продажи:

Good Manufacturing Practice (GMP), обычно переводят как «Надлежащая производственная практика»;

Good Engineering Practice (GEP), «Надлежащая инженерная практика»;

Good Laboratory Practice (GLP), «Надлежащая лабораторная практика»;

Good Clinical Practice (GCP), «Надлежащая клиническая практика»;

Good Storage Practice (GSP), «Надлежащая складская практика»;

Good Distribution Practice (GDP), «Надлежащая дистрибьюторская практика»;

Good Pharmacy Practice (GPP), «Надлежащая фармацевтическая (аптечная) практика».

В сфере обращения лекарственных средств действуют также стандарты:

Sterility Assurance Level (SAL), «Уровень гарантии стерильности»;

Quality Assurance Plan (QAP), «План обеспечения качества»;

Quality Managment System (QMS), «Система управления качеством»;

Quality Policy Documents (QPD), «Политика качества»;

Hazard Analysis of Critical Control Points (HACCP), «Система анализа рисков в критических контрольных точках».

Первый перевод правил GMP ЕС на русский язык был выполнен Ассоциацией инженеров по контролю микрозагрязнений (АСИНКОМ) в 1996 г. Она была создана в мае 1991 г. как межрегиональная общественная организация. Роль этого стандарта выходит далеко за пределы собственно фармацевтической промышленности. Создан прецедент: впервые в нашей истории для целой отрасли промышленности приняты европейские правила GMP без каких бы то ни было изменений - методом прямого введения ясного и хорошо отработанного документа, вобравшего в себя почти сорокалетний опыт работы по GMP лучших предприятий и специалистов фармацевтической промышленности Европы. Принятие стандарта подвело черту под многолетней борьбой и дискуссией о том, какими должны быть правила GMP в Российской Федерации.

Прямое введение правил GMP ЕС было воспринято не сразу и не всеми. Первым поддержал эту идею Госстандарт России еще в 1997 г. Постепенно мысль о бесперспективности национальной изоляции была поддержана и предприятиями. Положение круто изменилось в 2002 г. с принятием Закона «О техническом регулировании», курсом на вступление России во Всемирную торговую организацию (ВТО) и необходимостью выполнения требований Соглашения о технических барьерах в торговле. Требования Закона «О техническом регулировании» явились организационной канвой, в соответствии с которой была предложена структура нормативных документов по GMP.

В конце 2002 г. Минздравом России совместно с Госстандартом России было принято решение о прямом введении в Российской Федерации правил GMP ЕС. Первоначально предполагалось ввести русский перевод полного текста этих правил в качестве технического регламента, но затем было решено принять ГОСТ Р 52249-04 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств». Этот стандарт содержит перечень обязательных и рекомендательных требований к организации производства лекарственных средств. В Европе обязательные требования регламентируются соответствующей директивой (приложение 4).

В Европейском союзе 8 октября 2003 г. была принята директива 2003/94/ЕС «Принципы и правила GMP в отношении лекарственных средств для лечения человека и лекарственных средств для человека, предназначенных для исследования» («Commission Directive 2003 от 8 October 2003, laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use»). Аналогичная директива существует и в отношении ветеринарных препаратов (приложение 4). Директива является обязательным и кратким документом. Она устанавливает основные требования и содержит ссылку на другой документ - правила GMP, которые носят характер руководства и являются рекомендательным документом.

Таким образом, правила GMP ЕС направлены на обеспечение обязательных требований директивы ЕС. Следование им позволяет выполнить требования директивы и доказать это инспекции, контролирующей безопасность и качество лекарственных средств.

Не возбраняется выполнять требования директивы и другим путем, отличающимся от правил GMP. Но тогда производитель должен доказать при проверке инспекцией по качеству, что его нестандартный подход обеспечит выполнение требований директивы не хуже, чем при следовании правилам GMP.

Таким образом, прослеживается аналогия статуса российского технического регламента и европейской директивы, а европейские руководства (правила GMP) в нашей российской терминологии имеют форму стандарта. Стремление к четкому разграничению между обязательными и добровольными требованиями в увязке их с соответствующими документами Европейского союза привели к выводу, что правила GMP ЕС следует принимать в качестве национального стандарта, а в основу специализированного регламента положить текст директивы 2003/94/ЕС.

ТРЕБОВАНИЯ НАЦИОНАЛЬНОГО СТАНДАРТА ПО ПРОИЗВОДСТВУ И КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В последние годы в области технического регулирования производства лекарственных средств в Российской Федерации произошло крупное событие. Госстандартом России утвержден национальный стандарт ГОСТ Р 52249-04 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств». Стандарт является аутентичным переводом правил GMP Европейского союза - GMP ЕС.

Настоящий стандарт устанавливает требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных.

Стандарт распространяется на все виды лекарственных средств и устанавливает общие требования к их производству и контролю качества, а также специальные требования к производству отдельных видов лекарственных средств.

Стандарт не распространяется на обеспечение промышленной безопасности, пожарной безопасности, взрывобезопасности, химической безопасности и безопасности других видов при производстве лекарственных средств, требования к которым приведены в других нормативных документах.

Управление качеством . Принципы управления качеством и система обеспечения качества заключаются в следующем. Производитель лекарственных средств должен организовать их производство так, чтобы они гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Ответственность за выполнение этих требований несут руководители и все работники предприятия-производителя, а также поставщики и дистрибьюторы.

Для достижения этой цели на предприятии на основе настоящего стандарта (правил GMP) должна быть создана система обеспечения качества, включающая организацию контроля качества. Следует документально оформить в полном объеме требования к системе обеспечения качества и организовать контроль эффективности ее функционирования. Все звенья этой системы следует укомплектовать квалифицированным персоналом, обеспечить необходимыми помещениями, оборудованием и пр. Ответственность за функционирование системы возлагается в первую очередь на руководителей и уполномоченных лиц.

Основные принципы обеспечения качества, правил GMP и контроля качества взаимосвязаны и имеют первостепенное значение в организации производства лекарственных средств. Обеспечение качества является комплексной задачей, решение которой требует реализации всех мер, направленных на достижение заданных требований к качеству лекарственных средств. Обеспечение качества основывается на выполнении требований настоящего стандарта и других нормативных документов.

Система обеспечения качества (система качества) при производстве лекарственных средств должна гарантировать следующее.

1. Лекарственные средства разработаны с учетом требований настоящего стандарта и требований к работе лабораторий.

2. На все производственные и контрольные операции разработана документация в соответствии с настоящим стандартом.

3. Ответственность и обязанности всех работников четко определены.

4. Предусмотрены меры, обеспечивающие производство, поставку и использование исходных и упаковочных материалов, соответствующих заданным требованиям.

5. Контроль промежуточной продукции и технологического процесса (внутрипроизводственный контроль), аттестация (валидация) процессов и оборудования проводятся в необходимом объеме.

6. Производство и контроль готовой продукции соответствуют утвержденным инструкциям (методикам).

7. Реализация лекарственных средств до выдачи уполномоченным лицом разрешения на выпуск исключена. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и проверена в соответствии с установленными требованиями.

8. Существующая система мер обеспечивает уровень качества лекарственных средств при их хранении, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности.

9. Порядок проведения самоинспекции и/или аудита качества позволяет регулярно оценивать эффективность системы обеспечения качества.

В соответствии с принципами управления качеством стандарт определяет требования к производству и контролю качества лекарственных средств. Настоящий стандарт входит в систему качества и направлен на обеспечение гарантии того, что производство и контроль качества продукции постоянно соответствуют требованиям, установленным в документации.

Основные требования к производству.

1. Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует контролировать стабильность производства лекарственных средств с заданным качеством в соответствии со спецификациями на них.

2. Следует проводить аттестацию (валидацию) критических стадий процессов производства, в том числе при внесении существенных изменений в технологический процесс.

3. Следует обеспечить все необходимые условия для выполнения требований настоящего стандарта, в том числе включая наличие обученного и аттестованного персонала, необходимых помещений и площадей, соответствующего оборудования и системы обслуживания, материалов, средств упаковки и маркировки, удовлетворяющих заданным требованиям, утвержденных инструкций и методик, требуемых условий хранения и транспортирования.

4. Инструкции и методики должны быть конкретными, изложены ясно и однозначно в письменной форме.

5. Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций.

6. В процессе производства следует составлять протоколы, заполняемые в рукописной форме и/или с использованием технических средств, документально подтверждающие фактическое проведение предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции требуемого качества в количестве, соответствующем установленным нормам. Все отклонения необходимо расследовать и протоколировать в полном объеме.

7. Протоколы на серию, в том числе документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать изготовление каждой серии продукции и должны храниться в полном объеме в доступной форме.

8. Порядок реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества.

9. Следует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки.

Контроль качества лекарственных средств в соответствии со стандартом включает отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей документации. Инструкции по организации, документированию и выдаче разрешения на выпуск продукции должны включать проведение всех необходимых испытаний и запрещать использование исходного сырья и материалов и реализацию готовой продукции до подтверждения соответствия качества установленным требованиям.

Основные требования к контролю качества.

1. Наличие необходимых помещений и оборудования, обученного персонала, утвержденных методик по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, контролю окружающей среды в случае необходимости.

2. Проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нефасованной и готовой продукции аттестованным персоналом в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества.

3. Проведение испытаний аттестованными (валидированными) методами.

4. Составление протоколов, заполняемых рукописным способом и/или с применением технических средств, подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб, проверок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследований в полном объеме.

5. Подтверждение того, что готовая продукция содержит активные ингредиенты по качественному и количественному составу, соответствующие регистрационному досье, имеет требуемую чистоту, правильно упакована и маркирована.

6. Оформление протоколов проверки исходного сырья и материалов, промежуточной, нефасованной и готовой продукции, их анализ и сравнение со спецификациями. Оценка продукции включает изучение всей необходимой производственной документации и анализ отклонений от установленных требований.

7. Получение разрешения на продажу или поставку любой серии продукции только после подтверждения уполномоченным лицом ее соответствия регистрационному досье.

8. Сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции для возможной проверки в случае необходимости.

Образцы продукции следует хранить в своей окончательной упаковке, за исключением крупных упаковок.

Персонал. Организация и функционирование производства и системы обеспечения качества лекарственных средств зависят от персонала. Предприятие должно быть укомплектовано персоналом необходимой численности и квалификации. Должностные обязанности каждого сотрудника должны быть оформлены документально и усвоены им. Все сотрудники также должны знать требования настоящего стандарта (правил GMP), относящиеся к сфере их деятельности, и проходить начальное и повторное обучение в необходимом объеме, в том числе по правилам личной гигиены.

Персонал, работающий в производстве лекарственных средств, должен обладать необходимой квалификацией и практическим опытом. Должностные обязанности отдельного сотрудника не должны быть слишком объемными и способствующими его чрезмерной загруженности, отрицательно влияющей на качество продукции.

На предприятии должна быть четкая организационная структура. Служебные обязанности руководящих работников должны быть изложены в должностных инструкциях. Руководители должны обладать достаточными полномочиями для выполнения своих функций. Их полномочия могут быть переданы официально назначенным заместителям, имеющим достаточную квалификацию. Следует исключить дублирование ответственности сотрудников, связанной с выполнением требований настоящего стандарта.

Руководители производства, руководитель службы (отдела) контроля качества и уполномоченное лицо (лица) должны быть заняты на предприятии полный рабочий день. Руководители производства и службы (отдела) контроля качества должны быть независимы друг от друга. Согласно стандарту обязанности уполномоченных лиц заключаются в следующем:

для лекарственных средств, выпущенных в Российской Федерации, уполномоченное лицо должно гарантировать, что каждая серия продукции была произведена и проверена в соответствии с установленными требованиями;

для лекарственных средств, выпущенных вне Российской Федерации, уполномоченное лицо должно гарантировать, что импортируемая серия продукции прошла проверку в порядке, установленном для России;

до выдачи разрешения на выпуск лекарственных средств в сферу обращения уполномоченное лицо должно документально подтвердить, что каждая серия продукции удовлетворяет требованиям соответствующих документов.

Квалификация уполномоченного лица должна соответствовать установленным требованиям. Уполномоченное лицо должно входить в штат предприятия - производителя лекарственных средств. Его обязанности могут быть переданы только лицам, имеющим статус уполномоченного лица.

Основные обязанности руководителя производства.

1. Организация производства и хранения продукции в соответствии с документацией с целью обеспечения требуемого качества.

2. Утверждение инструкций, связанных с производственным процессом, и обеспечение их точного выполнения.

3. Контроль за рассмотрением и подписанием всех производственных протоколов лицами, имеющими необходимые полномочия, до передачи их в службу контроля качества.

4. Контроль за работой своего подразделения, содержанием помещений, эксплуатацией и техническим обслуживанием оборудования.

5. Контроль за проведением работ по аттестации (валидации).

6. Организация первичного и последующего обучения производственного персонала.

Основные обязанности руководителя службы контроля качества.

1. Утверждение или отклонение исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нефасованной и готовой продукции.

2. Оценка протоколов на серию продукции.

3. Проведение необходимых испытаний.

4. Утверждение спецификаций, инструкций по отбору проб, методик испытаний и других методик по контролю качества.

5. Допуск к работе специалистов-аналитиков, работающих по контракту, и контроль за их деятельностью.

6. Контроль за работой подведомственного отдела, обслуживания его помещений и оборудования.

7. Контроль за проведением аттестации (валидации).

8. Организация первичного и последующего обучения персонала подведомственного отдела и другие определенные стандартом обязанности сотрудников отдела контроля качества.

Руководители производства и службы контроля качества имеют ряд совместных обязанностей, относящихся к обеспечению качества продукции. Эти обязанности с учетом действующих норм и правил могут включать:

утверждение письменных инструкций, методик и других документов, в том числе внесение изменений в них; контроль за окружающей средой на производстве; контроль за соблюдением правил производственной гигиены; аттестацию (валидацию) процессов; обучение персонала;

утверждение и контроль за поставщиками исходных материалов;

утверждение и контроль за производителями, работающими по контракту;

определение условий хранения материалов, продукции и контроль за их соблюдением; хранение протоколов;

постоянный контроль соответствия требованиям настоящего стандарта;

проведение инспекций, расследований и отборов проб для выявления факторов, способных повлиять на качество продукции.

Предприятие-производитель должно обеспечить обучение всех сотрудников, занятых производством или контролем качества (в том числе технический, обслуживающий персонал и персонал, выполняющий уборку), а также других сотрудников, деятельность которых может повлиять на качество продукции. При обучении следует подробно разъяснять и обсуждать концепцию обеспечения качества для ее полного усвоения и дальнейшего применения.

Помимо базового обучения требованиям настоящего стандарта (по теории и практике GMP) вновь принятые сотрудники должны пройти обучение в соответствии с их должностными обязанностями. Следует организовать периодическое обучение персонала и оценивать эффективность этого обучения на практике. Обучение следует проводить по программам, утвержденным руководителями производства или службы (отдела) контроля качества. Протоколы обучения должны храниться на предприятии.

Сотрудники, работающие в зонах, в которых загрязнение представляет опасность, например в чистых зонах или в зонах работы с сильнодействующими, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, должны пройти специальное обучение.

Посетители и/или необученные сотрудники не должны допускаться в зоны, связанные с производством и контролем качества. При необходимости они должны предварительно пройти инструктаж по правилам личной гигиены, порядку переодевания и ношения специальной одежды. За этими лицами должен быть организован тщательный контроль.

Гигиена персонала - один из важнейших элементов в обеспечении качества продукции. На предприятии должны быть разработаны правила личной гигиены персонала с учетом особенностей конкретного производства. Правила должны содержать инструкции, регламентирующие требования к состоянию здоровья, соблюдению гигиены и порядку ношения одежды.

Инструкции должны соблюдать все сотрудники, которые связаны с нахождением в производственных помещениях и помещениях контроля качества. Руководство предприятия несет ответственность за выполнение персоналом правил гигиены и организацию необходимого обучения.

Все лица, принимаемые на работу, должны проходить медицинский осмотр. На предприятии должны быть инструкции с перечнем показателей состояния здоровья, которые могут оказать влияние на качество продукции. В случаях, связанных с производственной необходимостью или состоянием здоровья, сотрудники должны проходить повторный медицинский осмотр. При этом лица с инфекционными заболеваниями и повреждениями на открытых участках тела не допускаются к производству лекарственных средств.

Одежда входящего в производственные помещения должна соответствовать назначению этого помещения. В производственных и складских зонах запрещаются курение, прием пищи или питье, жевание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных средств. Не допускается любая деятельность, нарушающая правила гигиены в производственных помещениях или других местах, которая может оказать отрицательное влияние на качество продукции.

В современных автоматизированных комплексах по производству лекарственных средств непосредственный контакт операторов с открытой продукцией или любыми деталями оборудования, контактирующими с продукцией, не допускается. Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук.

Помещения и оборудование. Место расположения, проект, строительство, монтаж, оснащение и обслуживание помещений и оборудования должны соответствовать характеру выполняемых работ. Планировка помещений и конструкция оборудования должны минимизировать риск ошибок, предусматривать проведение эффективной уборки и обслуживания для предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли или грязи и устранения любого фактора, ухудшающего качество продукции.

Основные требования к помещениям соблюдают при эксплуатации помещений, техническом обслуживании и ремонте. Риск загрязнения материалов и продукции, создаваемый окружающей средой производственных помещений (зданий), должен быть минимальным при условии соблюдения всех мер защиты.

При эксплуатации помещений следует выполнять меры предосторожности, при этом проведение технического обслуживания и ремонта не должно оказывать вредного влияния на качество продукции. Уборка и дезинфекция помещений должны выполняться в соответствии с письменными инструкциями. Освещение, температурный режим, влажность и вентиляция должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного отрицательного влияния на работу оборудования и лекарственные средства во время их изготовления и хранения.

При проектировании и эксплуатации помещений следует предусмотреть максимальную защиту от проникновения в них насекомых или животных. В помещения не допускаются лица, не имеющие права доступа в них. Производственные, складские помещения и помещения контроля качества не должны использоваться для сквозного прохода персонала, не работающего в них.

В производственной зоне для минимизации риска для здоровья людей из-за перекрестных загрязнений при производстве некоторых лекарственных средств, таких как сенсибилизирующие вещества (например, пенициллины) или биологические препараты (например, из живых микроорганизмов), следует предусмотреть специальные и изолированные технические средства (помещения, оборудование, средства обслуживания и др.).

В одних и тех же помещениях не допускается одновременное производство двух и более видов отдельных антибиотиков, некоторых гормонов, цитокинов, сильнодействующих лекарственных средств и продукции немедицинского назначения. В исключительных случаях производство таких препаратов допускается в одних помещениях при разделении циклов производства по времени, с соблюдением специальных мер предосторожности и проведением необходимой аттестации (валидации). В зданиях, используемых для производства лекарственных средств, не допускается производство адов технического назначения (пестицидов и гербицидов).

Планировочные решения помещений по возможности должны соответствовать логической последовательности производственных операций и обеспечивать выполнение требований к чистоте. Такие решения рабочих зон и зон хранения внутри производства должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводить к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязнения и ошибочного выполнения или пропуска любых операций по производству или контролю.

Если исходные и первичные упаковочные материалы, промежуточные или нефасованные продукты подвергаются воздействию окружающей среды, внутренние поверхности помещений (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, не иметь открытых соединений и трещин, обеспечивать возможность беспрепятственной эффективной уборки и дезинфекции.

Конструкция и размещение труб, осветительных приборов, оборудования вентиляции и т. п. не должны иметь мест, труднодоступных для очистки. По возможности их обслуживание должно осуществляться с внешней стороны производственных помещений. Трубопроводы для стоков (канализация) должны иметь необходимые размеры и быть оборудованы устройствами, предотвращающими обратный поток. Следует избегать открытых желобов. При необходимости они должны быть неглубокими - для удобства очистки и дезинфекции. В производственных зонах в зависимости от выпускаемой продукции, выполняемых операций и требований к окружающей среде следует предусматривать эффективную систему вентиляции с обеспечением требуемой температуры и при необходимости влажности и очистки воздуха.

Исходные материалы взвешивают, как правило, в специально оборудованных для этого помещениях. Если выполнение работы сопровождается выделением пыли (например, при отборе проб, взвешивании, смешении, производственных операциях и упаковке сухих продуктов), то необходимо предусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения и проведению очистки. При проектировании (в том числе разработке планировочных решений) помещений для упаковки лекарственных средств следует предусматривать специальные меры против перепутывания или перекрестного загрязнения материалов и продукции.

Производственные помещения должны быть хорошо освещены, особенно в местах выполнения визуального контроля. Внутрипроизводственный контроль может проводиться в зоне производства, если это не создает помех для технологического процесса.

Зоны складирования должны быть достаточной вместимости для обеспечения надлежащего хранения различных категорий материалов и продукции: исходного сырья и упаковочных материалов; промежуточной, нефасованной и готовой продукции; продукции, находящейся в карантине, разрешенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной. При проектировании и организации зон складирования следует предусматривать надлежащие условия хранения. Зоны складирования должны быть чистыми, сухими и иметь требуемый температурный режим. При необходимости следует обеспечивать специальные условия хранения (температуру, влажность и т. п.) и их контроль.

В зонах приемки и выдачи материалов и продукции обеспечивается их защита от неблагоприятных погодных условий. Проект зоны приемки предусматривает очистку упаковок с поступающими материалами перед их складированием. Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны четко обозначаются. Доступ в них разрешается только лицам, имеющим на это право. Любая другая система, заменяющая физическое разделение, должна обеспечивать эквивалентную безопасность.

Отбор проб исходных материалов, как правило, следует выполнять в отдельной зоне. При отборе проб в складской зоне необходимо принять меры против прямого или перекрестного загрязнения. Отклоненные, отозванные или возвращенные материалы и продукцию следует хранить в изолированных зонах.

Сильнодействующие вещества и препараты должны храниться в безопасных и охраняемых помещениях. Следует обеспечить надежное и безопасное хранение печатных материалов ввиду их ключевой роли в подтверждении идентичности лекарственных средств.

Зоны контроля качества (лаборатории), как правило, отделяются от производственных помещений. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических, микробиологических препаратов или радиоизотопов, которые также должны быть отделены друг от друга.

Проект контрольных лабораторий предусматривает соответствие требований выполняемым в них операциям. Площадь лабораторий должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрестного загрязнения, а также для хранения образцов и протоколов. Для размещения чувствительных приборов, нуждающихся в защите от электромагнитных полей, вибрации, повышенной влажности или других внешних факторов, могут быть предусмотрены отдельные помещения. Особые требования предъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы с образцами специфических веществ, например биологическими или радиоактивными материалами.

Все вспомогательные зоны должны располагаться отдельно. Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от производственных помещений. Помещения для переодевания и хранения одежды, туалеты и душевые имеют удобный доступ, их планировка и размеры должны соответствовать численности персонала. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производственные или складские зоны.

Ремонтные участки по возможности отделены от производственных помещений. При необходимости хранения запасных частей и инструментов в зоне производства предусматриваются специальные помещения или шкафы. Помещения для содержания животных должны быть изолированы от остальных зон, оборудованы отдельными системами подготовки воздуха и отдельным входом.

Основные требования к оборудованию касаются конструкции, монтажа и порядка технического обслуживания оборудования. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны оказывать отрицательного влияния на качество продукции.

Конструкция производственного оборудования обеспечивает удобство и возможность его очистки. Операции по очистке оборудования выполняются в соответствии с подробными письменными инструкциями. Оборудование следует содержать в сухом и чистом состоянии. Инвентарь и материалы для очистки не должны быть источниками загрязнения. Оборудование устанавливается так, чтобы по возможности исключить риск загрязнения или выполнения ошибочных действий.

Технологическое оборудование не должно влиять на качество продукции и представлять какую-либо опасность. Части технологического оборудования, контактирующие с продукцией, не вступают с ней в реакцию, выделять или абсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции, в такой степени, чтобы это могло представлять опасность.

Погрешность приборов для измерения массы и другого измерительного оборудования соответствуют производственным и контрольным операциям, в которых они используются. Периодичность калибровки (поверки) измерительных, регистрирующих, контрольных приборов и оборудования для измерения массы соответствуют указанной в соответствующих методиках. Результаты калибровки (поверки) должны быть документированы.

Стационарные трубопроводы должны быть маркированы с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направления потока. Системы трубопроводов для воды очищенной и воды для инъекций (дистиллированной, деионизированной и др.) следует обрабатывать в соответствии с инструкциями, в которых указаны уровни действия по микробному загрязнению и требуемые корректирующие меры. Неисправное оборудование должно быть изъято из зоны производства и контроля качества или обозначено соответствующим образом.

Документация. Правильно оформленная документация является важной частью системы обеспечения качества. Четкое оформление документации позволяет предотвратить ошибки, возможные при устном общении, и проследить все этапы производства конкретной серии продукции. Спецификации, промышленные регламенты, инструкции, методики и протоколы серии продукции должны быть оформлены надлежащим образом и не должны содержать ошибок.

Виды документов:

спецификация - документ, содержащий требования к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества лекарственных средств;

промышленный регламент, технологическая инструкция и инструкция по упаковке - документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции;

инструкция, методика, процедура - документы, содержащие указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования);

протокол на серию - документ, отражающий ход производства каждой серии продукции, в том числе разрешение на ее реализацию, и все факторы, влияющие на качество готовой продукции.

На конкретном производстве при внедрении надлежащей практики следует ввести четкую систему разработки, оформления, распространения и пересмотра документов. Должен быть установлен порядок их выдачи, внесения изменений и изъятия. Документы должны соответствовать регистрационному досье.

Документы подписываются и утверждаются лицами, имеющими право подписи, с указанием даты, не допускать двусмысленного толкования. Название, вид и назначение документа должны быть четкими и ясными, иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту его проверки, копии с документов - ясными и четкими, способ снятия копий с рабочих документов исключает возможность появления ошибок. Документы следует регулярно пересматривать и актуализировать. При их пересмотре необходимо исключить использование устаревшей версии.

Не допускается оформление документов в рукописном виде. При внесении изменений в документы следует проставлять дату и подпись лица, сделавшего это изменение. При необходимости следует указать причину этих изменений. Они не должны препятствовать восприятию исходного текста.

Протоколы следует оформлять одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом, чтобы можно было проследить все основные операции при производстве лекарственных средств. Их следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности готовой продукции.

Запись данных может выполняться с использованием электронной техники, фотографирования или других средств, обеспечивающих надежное хранение информации в соответствии с инструкциями по использованию этих средств. Следует проверять точность записей. При ведении документации в электронном виде право доступа или изменения данных в компьютере могут иметь только лица с соответствующими полномочиями, при этом следует вести протокол изменений и изъятий. Для ограничения доступа к электронной базе данных следует использовать систему паролей или других средств; внесение особо важных данных должно проверяться независимым способом. При хранении протоколов на серии продукции в электронном виде для защиты от потери информации необходимо создавать резервные копии на магнитных носителях, микрофильмах, бумаге или иных надежных средствах. В период хранения эти данные должны быть доступны.

Обязательная документация включает спецификации, регламенты, инструкции, протоколы.

Спецификации составляются и утверждаются на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию. При необходимости составляются спецификации на промежуточную и нефасованную продукцию.

Спецификации на исходные, упаковочные и печатные материалы должны включать следующие данные:

описание материалов [в том числе наименование и внутризаводской код, ссылку на фармакопейную статью (при ее наличии), наименование утвержденных поставщиков и по возможности первичного производителя материалов, образец печатных материалов];

методики отбора проб и проведения испытаний или ссылки на соответствующие методики;

условия хранения и меры предосторожности; максимальный срок хранения до повторного контроля. Спецификации на промежуточную и нефасованную продукцию составляются при поступлении ее на предприятие, реализации или использовании промежуточной продукции при оценке качества готовой продукции. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям на исходные материалы или готовую продукцию в зависимости от характера использования промежуточной или нефасованной продукции.

Спецификации на готовую продукцию должны включать следующие данные:

наименование продукции и код (при необходимости); состав препарата или ссылку на соответствующий документ; описание лекарственной формы и данные об упаковке; методики отбора проб и проведения испытаний (или ссылки на них);

количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов;

условия хранения и особые меры предосторожности при обращении с препаратом (при необходимости); срок годности.

Для каждого вида продукции и размера серии продукции должен быть разработан и утвержден промышленный регламент, который включает данные о продукте и технологические инструкции. Он может содержать инструкции по упаковке и другие разделы. Данные о продукте включают:

наименование и код в соответствии со спецификацией; описание лекарственной формы, ее дозировки и размер серии; перечень всех исходных материалов с точным наименованием в соответствии с принятой номенклатурой и указанием их кодов, а также указанием всех веществ, которые могут преобразовываться в ходе технологического процесса;

ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и выход промежуточных продуктов (при необходимости).

Технологические инструкции включают:

данные о месте нахождения производства и основном оборудовании;

инструкции по подготовке основного оборудования [например, по очистке, сборке, калибровке (поверке), стерилизации] или ссылки на них;

подробное постадийное описание технологического процесса (например, по контролю материалов, предварительной обработке, последовательности внесения материалов, времени перемешивания, температуре и т. д.);

описание всех видов внутрипроизводственного контроля с указанием допустимых пределов;

условия хранения нефасованной продукции (в том числе требования к упаковке, маркировке) и специальные условия хранения (при необходимости);

специальные меры предосторожности.

Для каждого вида продукции, размера и вида упаковки должны быть разработаны и утверждены инструкции по упаковке, которые должны включать:

наименование продукции;

описание ее лекарственной формы и дозировки (при необходимости);

количество продукта в окончательной упаковке, выраженное в единицах измерения (штуках, массе или объеме);

перечень всех упаковочных материалов, необходимых для серии продукции стандартного размера, в том числе количество, размер и тип упаковочного материала с указанием кода или номера в соответствии с их спецификацией;

образец или копию соответствующего печатного упаковочного материала (при необходимости) и образцы с указанием места нанесения номера серии и срока годности продукта;

специальные меры предосторожности, в том числе тщательную проверку оборудования и зоны упаковки, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом работы;

описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием;

подробное описание проведения внутрипроизводственного контроля, в том числе порядок отбора проб и указание допустимых пределов.

Дополнительно могут быть разработаны другие документы, конкретизирующие положения промышленного регламента.

На каждую серию продукции составляется протокол. Протоколы хранятся в установленном порядке и должны быть составлены в соответствии с промышленными регламентами и технологическими инструкциями. Методика составления протоколов должна исключать ошибки при их заполнении. В протоколе должен быть указан номер произведенной серии продукции.

Перед началом любого технологического процесса необходимо проверить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию.

Протокол на серию продукции должен включать следующие данные:

наименование продукта;

дату и время начала и окончания основных промежуточных этапов и полного технологического процесса;

фамилию и инициалы сотрудника, ответственного за выполнение каждой производственной стадии;

фамилии и инициалы операторов, ответственных за основные стадии производства, а также фамилии и инициалы лиц, проверявших выполнение каждой из этих операций (например, взвешивание);

номер серии и/или номер анализа, а также фактическое количество взвешенных исходных материалов, в том числе номер серии и количество добавленных регенерированных или переработанных материалов;

основные технологические операции или действия, а также основное оборудование;

протоколы внутрипроизводственного контроля с указанием исполнителей и полученных результатов;

выход продукции, полученной на основных производственных стадиях;

подробное описание любых отклонений от промышленного регламента и технологических инструкций, подписанное ответственным лицом.

Эта информация оформляется документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на серию продукции подписывается лицом, ответственным за проведенный технологический процесс, с указанием даты.

Для каждой серии или части серии продукции должны составляться протоколы на упаковку, которые хранятся в установленном порядке. Они должны быть основаны на действующих инструкциях по упаковке. Методика составления протоколов должна исключать ошибки при заполнении. В них указываются номер серии и количество нефасованной продукции, подлежащей упаковке, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции.

Перед началом любой упаковочной операции необходимо проверить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию.

Протоколы на упаковку серии продукции должны включать следующие данные:

наименование продукта; дату (даты) и время операций по упаковке; фамилию и инициалы лица, ответственного за упаковку; фамилии и инициалы упаковщиков на различных стадиях упаковки;

протоколы проверки соответствия упаковки требованиям инструкций по упаковке, в том числе результаты внутрипроизводственного контроля;

подробные данные о выполнении операций по упаковке, в том числе ссылки на используемое оборудование и упаковочные линии;

образцы печатных материалов, в том числе образцы с обозначением номера серии, срока годности и любой дополнительной информации;

подробное описание любых отклонений от инструкций по упаковке, подписанное ответственным лицом;

количество и наименование выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад печатных материалов и нефасованной продукции и количество полученной готовой продукции для составления общего баланса.

Эти данные оформляются документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на упаковку серии продукции подписывается лицом, ответственным за упаковку, с указанием даты.

Приемка каждой серии каждого вида поставляемых исходных, упаковочных и печатных материалов ведется в соответствии с письменной инструкцией. По результатам приемки составляется протокол.

Протоколы приемки должны включать следующие данные: наименование материала по накладной и обозначению на упаковке;

внутризаводское наименование или код материала (при отличии от перечисления «а»); дату приемки;

наименование поставщика и производителя (по возможности); номер серии производителя;

общее количество полученных материалов и число единиц упаковки;

номер, присвоенный после приемки; замечания (например, о состоянии упаковки).

Следует разработать и утвердить инструкции по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов, методики испытаний материалов и продукции на различных этапах производства с указанием используемых методов и оборудования. Результаты испытаний оформляются в виде протокола.

В инструкциях по отбору проб должны быть указаны лица, уполномоченные на проведение этих операций, используемые методики и оборудование, количество отбираемых материалов и меры предосторожности, исключающие загрязнение или ухудшение качества продукции.

К прочим документам относят инструкции, регламентирующие выдачу разрешений на реализацию и отклонение материалов и продукции, в частности, разрешений на реализацию готовой продукции уполномоченными лицами.

Протоколы реализации каждой серии продукции следует хранить для обеспечения (при необходимости) возможности ее оперативного отзыва. Следует разработать и утвердить методики (инструкции) на следующие работы: аттестацию (валидацию); монтаж и калибровку (поверку) оборудования; техническое обслуживание, очистку и дезинфекцию; обучение персонала, обеспечение его одеждой, соблюдение правил личной гигиены и пр.; контроль окружающей среды;

отзыв продукции;

возврат продукции.

Выполнение каждой из указанных работ оформляется протоколом.

Следует разработать и утвердить инструкции по эксплуатации основного производственного и контрольно-аналитического оборудования. Для критического оборудования следует вести журналы с перечислением в них всех операций по аттестации (валидации), калибровке (поверке), обслуживанию, очистке или ремонту, в том числе дат, фамилий и инициалов, а также подписей лиц, проводивших эти операции. Использование основного или критического оборудования и производственных площадей, где выполнялись технологические операции, следует регистрировать в специальных журналах в хронологическом порядке.

Производство . Основной принцип производства заключается в том, что для получения продукции требуемого качества технологические операции следует выполнять согласно промышленному регламенту и соответствующим инструкциям, требованиям действующих стандартов, нормативных документов и регистрационного досье. Не допускается отклонение от инструкций. При необходимости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества.

Производственный процесс и его контроль должны выполняться квалифицированным персоналом. Все операции с материалами и продукцией (приемка, карантин, отбор проб, хранение, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка и отгрузка) должны выполняться согласно письменным инструкциям или методикам и при необходимости протоколироваться.

Все поступающие материалы должны быть проверены на соответствие заказу. Тару и упаковку следует очищать и маркировать. Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество материалов, следует расследовать и протоколировать с последующим сообщением в отдел контроля качества. Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно помещаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на использование или отгрузку.

Приемка промежуточной и нефасованной продукции выполняется по правилам, действующим для исходных материалов. Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, определяемых производителем, в порядке, обеспечивающем разделение серий продукции и ее оборот на складе. Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы следует обеспечить контроль выхода продукции и количественное сопоставление его с данными промышленного регламента.

Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении при отсутствии защиты от риска перепутывания или перекрестного загрязнения. Следует контролировать правильность соединения трубопроводов и другого оборудования, служащего для транспортирования продукции из одной зоны в другую. Как правило, в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств, не допускается изготовление продукции немедицинского назначения.

Продукция и материалы должны быть защищены от микробного и других видов загрязнений на всех этапах производства. При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принимать особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли, особенно при работе с сильнодействующими и сенсибилизирующими веществами. В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них.

В ходе выполнения технологического процесса на всех материалах, упаковках с нефасованной продукцией, основном оборудовании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием производимой продукции или материала, его дозировкой (при необходимости) и номера серии. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса.

Обозначения (маркировка) на упаковке, оборудовании или помещениях должны быть четкими, однозначными, установленной формы. Кроме применения буквенных обозначений рекомендуется использовать цветовую маркировку, указывающую статус продукции (например, «Карантин», «Принято», «Отклонено», «Чистое» и т. п.).

ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ В СФЕРЕ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Как определено в Законе «О техническом регулировании», обеспечение безопасности продукции и услуг в Российской Федерации осуществляется на основе технического регулирования их обращения. Требования к безопасности лекарственных средств изложены в соответствующих технических регламентах.

Проект технического регламента (далее - регламент) «О требованиях к безопасности лекарственных средств для животных, процессов разработки, испытания, производства, изготовления, хранения, перевозки, реализации, применения и утилизации» разработан на основе Закона «О техническом регулировании». Он применяется к отношениям, возникающим в сфере обращения лекарственных средств для животных (в дальнейшем лекарственных средств) на территории Российской Федерации и создает правовую основу для обеспечения безопасности жизни и здоровья людей, жизни и здоровья животных, окружающей среды, предупреждения действий, вводящих в заблуждение приобретателей.

Регламент устанавливает необходимые для достижения поставленной цели требования к объектам технического регулирования, к числу которых относятся:

лекарственные средства как объекты обращения, а также вещества и животные, используемые при их обращении;

технологические процессы обращения лекарственных средств; помещения и оборудование, используемые в процессах обращения лекарственных средств;

документация, содержащая информацию о правилах обращения лекарственных средств.

Объектами технического регулирования также являются: правила и формы оценки безопасности при обращении ЛС на этапах их разработки, испытания, производства, изготовления, хранения, реализации, применения и утилизации;

правила государственной регистрации, контроля и надзора за обращением ЛС;

оценка соответствия ЛС.

Обеспечение безопасности, защита жизни и здоровья людей, животных и защита окружающей среды осуществляются в соответствии с принципами:

соблюдение правила «не навреди» на любых этапах обращения

лекарственных средств по отношению к объектам защиты (человек, животные, растения, объекты природной среды, имущество физических и юридических лиц);

установление единых правил формирования требований безопасности к ЛC вне зависимости от этапа их обращения;

единство правил и методов испытаний и измерений, используемых на всех этапах обращения, а также при проведении процедур обязательной оценки соответствия;

соответствие требований регламента уровню развития национальной экономики и материально-технической базы, а также уровню научно-технического развития;

недопустимость ограничения конкуренции и установления торговых барьеров на рынке лекарственных средств в тех случаях, когда отсутствует угроза национальной безопасности Российской Федерации.

При оценке риска обращения ЛC должны учитываться возможности:

отклонения состава, требований качества и/или иных свойств ЛC, отличающихся от заявленных в регистрационных досье;

несоблюдения правил использования ЛС, указанных в инструкции по его применению;

появления осложнений и побочных эффектов, несмотря на использование ЛС по назначению в рекомендуемых дозах;

возникновения токсической опасности для людей, животных и растений, находящихся в контакте с лекарственным средством;

возникновения биологической опасности при использовании иммунологических ЛС;

накопления в животноводческой продукции, поступающей в пищу людям или в корм животным, остаточных количеств ЛС в количествах, превышающих максимально допустимый уровень.

Техническое регулирование осуществляется в соответствии с правилами:

применения единых правил установления требований к продукции, процессам производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации;

соответствия технического регулирования уровню развития национальной экономики, развитию материально-технической базы, а также уровню научно-технического развития;

независимости органов по аккредитации, органов по сертификации от изготовителей, продавцов, исполнителей и приобретателей; единой системы и правил аккредитации; единства применения требований технических регламентов независимо от видов или особенностей сделок;

недопустимости ограничения конкуренции при осуществлении аккредитации и сертификации;

недопустимости совмещения полномочий органа государственного контроля (надзора) и органа по сертификации;

недопустимости совмещения одним органом полномочий на аккредитацию и сертификацию;

недопустимости внебюджетного финансирования государственного контроля (надзора) за соблюдением требований технических регламентов.

Законодательство Российской Федерации о техническом регулировании состоит из федеральных законов и принимаемых в соответствии с ними иных нормативных правовых актов.

Технический регламент должен содержать полный перечень продукции, процессов производства, эксплуатации, хранения, перевозки и утилизации, в отношении которых устанавливаются его требования, а также правила идентификации объекта технического регулирования для целей применения технического регламента. В техническом регламенте в целях его принятия могут содержаться правила и формы оценки соответствия (в том числе схемы подтверждения соответствия), определяемые с учетом степени риска, предельные сроки оценки соответствия в отношении каждого объекта технического регулирования и/или требования к терминологии, упаковке, маркировке или этикеткам и правилам их нанесения.

В Российской Федерации действуют общие и специальные технические регламенты. Требования общего технического регламента обязательны для применения и соблюдения в отношении любых видов продукции, процессов производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации, а требованиями специального технического регламента учитываются технологические и иные особенности отдельных видов продукции и этих процессов.

Перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства производства конкретного предприятия содержится в нормативной документации, например фармакопейной статье этого предприятия, и разрабатывается с учетом требований Государственной фармакопеи, общих фармакопейных статей и действующих стандартов. Показатели качества, содержащиеся в ФСП, должны быть не ниже требований, изложенных в Государственной фармакопее.

Контроль качества лекарственных средств связан с отбором проб, проведением испытаний и проверок на соответствие требованиям стандартов, спецификаций, инструкций и других документов, с организацией работы, документированием и процедурами выдачи разрешений на реализацию. Цель контроля качества - не допустить к использованию и реализации материалы или продукцию, не удовлетворяющие требованиям качества.

Служба контроля качества выполняет исследования, проверки и участвует в принятии любых решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом обеспечения контроля качества является независимость отдела контроля качества.

На каждом предприятии, выпускающем лекарственные средства, должен быть отдел контроля качества, независимый от других подразделений. Руководитель этого отдела должен иметь необходимый опыт и квалификацию. К отделу контроля качества относятся одна или несколько контрольных лабораторий. Для выполнения своих функций отдел должен быть обеспечен всеми необходимыми ресурсами.

На отдел, кроме контроля качества продукции и окружающей среды на производстве, возлагаются обязанности: по разработке, аттестации (валидации), внедрению всех инструкций (методик) по контролю качества; хранению контрольных образцов материалов и продукции; контролю правильности маркировки упаковок с материалами и продукцией; обеспечению контроля стабильности продукции; участию в расследовании рекламаций, связанных с качеством продукции, и т. д. Все эти функции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями, с оформлением протоколов (при необходимости).

Еще в 1931 г. был введен производственный контроль за качеством выпускаемых препаратов под руководством Государственного научно-контрольного института ветеринарных препаратов (ГНКИ). В задачи этого института одновременно входило обеспечение биофабрик и биокомбинатов иммуногенными производственными штаммами микробов и вирусов и научно-методическое руководство технологией изготовления биопрепаратов. Производство их стало осуществляться по единым утвержденным методикам.

Все выпускаемые биопрепараты обязательно проверяют госконтролеры биофабрик, биокомбинатов институтов и лабораторий по следующим показателям:

стерильность и безвредность (атоксичность); биологическая активность (иммуногенность, антигенность, аллергенность, количество живых микробных тел - для живых вакцин, биологические титры, защитные свойства);

физические и химические свойства (стандарт мутности, растворимость, влажность);

сроки годности, условия хранения;

форма, в которой выпускается препарат, и его фасовка;

применяемые дозы и др.